程嘉駿，弓艷妮，唐麗利，馮文哲

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

“煨膿長肉”獨具特色的中醫(yī)愈創(chuàng)經(jīng)典理論，指在腐去肌生、肌平皮長時，運用外敷中草藥膏或散劑，直接使創(chuàng)面吸收藥物，促進(jìn)局部氣血溫通，增強膿液分泌，保持瘡面濕潤。主要用于愈合的后期階段，新肉不長，經(jīng)外敷膏藥，提膿祛腐拔毒，促進(jìn)創(chuàng)面生長愈合[1]。煨膿長肉：最早見于申斗垣《外科啟玄·明瘡瘍宜貼膏藥論》：“在凡瘡毒已平，膿水來少，開爛已定，或少有疼癢，肌肉未生，……故將太乙膏等貼之則煨膿長肉，……至此強壯諸瘡，豈能致于敗壞乎?”；唐代孫思邈在《備急千金要方》中提出“夫癰壞后，有惡肉者，宜豬蹄湯洗去穢，次敷蝕肉膏散，惡肉盡后，敷生肌散，及摩四邊令好肉速生”。至明清時期，王維德在《外科全生集》指出：“毒之化必由膿，膿之化必由氣血?！盵2-3]中醫(yī)認(rèn)為，膿為皮肉之間熱盛肉腐蒸釀而成，由氣血所化生，是腫瘍在不能消散的階段出現(xiàn)的主癥，是正氣載邪外出的表現(xiàn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，膿液中含有血漿內(nèi)各種成分自血管內(nèi)向外滲出的物質(zhì)，如中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等可稀釋毒素，促進(jìn)肉芽、上皮生長[4]。在煨膿長肉理論指導(dǎo)下，諸多研究人員將不同促進(jìn)傷口愈合的中醫(yī)外治法運用于臨床，并取得良好的臨床療效[3]。本文通過檢索，篩選煨膿長肉理論指導(dǎo)下的中醫(yī)外治法促進(jìn)傷口愈合的臨床隨機對照試驗，對其進(jìn)行Meta分析，客觀比較煨膿長肉法促進(jìn)傷口愈合的效果與常規(guī)西醫(yī)外治法促進(jìn)傷口愈合的臨床療效和相關(guān)指標(biāo)變化。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)為2010年1月—2019年12月的隨機對照試驗（RCT），采用單盲或雙盲均可。②符合煨膿長肉原則治療的疾病：“煨膿長肉”法主要用于糖尿病足、臁瘡、慢性潰瘍、痔漏、大面積軟組織損傷、燒傷、開放性骨折、骨髓炎等各種中醫(yī)外科“瘡瘍”類疾病的治療過程中[5-6]。③干預(yù)措施：治療組的干預(yù)措施僅限于煨膿長肉理論指導(dǎo)下的中醫(yī)外治法（膏劑或者散劑）；對照組采用一般促進(jìn)傷口愈合的西醫(yī)外治法。④臨床療效指標(biāo)：有效率、創(chuàng)面愈合時間及創(chuàng)面愈合橫徑、縱徑比較。⑤組間年齡、性別、病程比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 文章排除標(biāo)準(zhǔn) ①檢索的研究為非隨機對照試驗；②重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)動物實驗及細(xì)胞實驗；③文獻(xiàn)為綜述、病例報告、科普、理論研究等文獻(xiàn)；④無法獲取全文及完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤動物實驗或細(xì)胞實驗。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法 在中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫以主題詞“煨膿長肉”進(jìn)行檢索，檢索時間為建庫至今。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，如若二者出現(xiàn)分歧由第3名研究者進(jìn)行判斷。通過NoteExpress結(jié)合手動查重的方式剔除重復(fù)及雷同文獻(xiàn)；根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)采用閱讀摘要和全文的方式將不符合要求的文獻(xiàn)篩除，在此同時利用已制定好的提取表完成數(shù)據(jù)提取，主要研究內(nèi)容包括：①患者一般情況資料；②治療組和對照組的例數(shù)、干預(yù)措施；③有效率、不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)；④作者信息、文章發(fā)表年份等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量學(xué)評價 依據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊[7]提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配方案是否隱藏；③對受試者和干預(yù)提供者及對結(jié)果評價施盲；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性結(jié)果報告；⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表示存在低度偏倚，回答“否”表示存在高度偏倚，回答“不清楚”表示存在不確定性偏倚。方法學(xué)質(zhì)量評價由2位專業(yè)研究者獨立完成并交叉核對，有分歧時則請第3人進(jìn)行決斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入的研究進(jìn)行資料的統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用采用比值比（odds ratio，OR），計量資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（WMD），兩者的效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用卡方檢驗來分析納入研究的異質(zhì)性，如果I2＜50%，說明納入的研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果I2＞50%，說明納入的研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并并分析可能產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到246篇文獻(xiàn)，其中中國知網(wǎng)檢索文獻(xiàn)74篇，萬方數(shù)據(jù)庫135篇，維普數(shù)據(jù)庫48篇，查重排重150篇，根據(jù)文章納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除與本文不符得文章，最后納入文章11篇，共1 132例患者。具體流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的基本特征 所納入11篇RCT文獻(xiàn)，研究地點均在中國，并且都是單中心研究，納入人群年齡均≥18歲，病程在平均＞2周，全部文章均已描述診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的基本特征，見表1。

2.3 質(zhì)量評價 如表 2 所示僅有 5 個研究[10，11，13，15，16]提到具體隨機方法，1個研究[16]采用分配隱藏，其他研究均未提及，1個研究[16]報道用了隨機雙盲法。見表 2，圖 2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 好轉(zhuǎn)率 納入的研究中僅有3個研究[11，14，15]未提及好轉(zhuǎn)率，對剩下 8 個研究[8-10，12-13，16-18]進(jìn)行異質(zhì)性分析，研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=23%），采用固定模型進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果：OR=13.46，95%CI（5.59，32.42），Z=5.80，P＜0.000 01（見下圖 3）。結(jié)果顯示，煨膿長肉中醫(yī)外治法與常規(guī)促進(jìn)傷口愈合的西醫(yī)外治法相比2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2 創(chuàng)面愈合時間 創(chuàng)面愈合時間是衡量外科傷口愈合的重要指標(biāo)，納入的研究中有6篇文獻(xiàn)[9，11-13，15，17]提到創(chuàng)面愈合時間，對這 6 個研究進(jìn)行分析，因I2＞50%，說明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果：MD=-3.72，95%CI（-5.08，-2.36），Z=5.37，P＜0.000 01見下圖4。結(jié)果顯示，與常規(guī)促進(jìn)傷口愈合的西醫(yī)外治法相比，煨膿長肉中醫(yī)外治法明顯縮短了創(chuàng)面的愈合時間。經(jīng)篩查，金蕾的研究[15]是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如圖5所示。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 納入研究風(fēng)險偏倚圖

圖3 創(chuàng)面愈合好轉(zhuǎn)率Meta分析

2.4.3 創(chuàng)面愈合橫徑、縱徑比較 創(chuàng)面愈合的橫徑與縱徑能有效反應(yīng)傷口的愈合情況，納入的研究中有3篇文獻(xiàn)[11-12，17]納入了此指標(biāo)，對這3項研究進(jìn)行分析，因I2＞50%，說明研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果：創(chuàng)面愈合縱徑：MD=-0.75，95%CI（-1.25，-0.24），Z=2.91，P＜0.01（圖6）；創(chuàng)面愈合橫徑：MD=-0.32，95%CI（-0.51，-0.12），Z=3.14，P＜0.01（圖 7）。結(jié)果顯示，與常規(guī)促進(jìn)傷口愈合的西醫(yī)外治法相比，煨膿長肉中醫(yī)外治法明顯縮小了愈合創(chuàng)面的縱徑與橫徑。

圖4 創(chuàng)面愈合時間Meta分析

圖5 異質(zhì)性原因篩查結(jié)果

圖6 創(chuàng)面愈合縱徑Meta分析

圖7 創(chuàng)面愈合橫徑Meta分析

2.4.4 安全性評價 納入研究中，僅有2個研究[13，16]報道了不良反應(yīng)，大部分研究都未報道不良反應(yīng)事件的發(fā)生，故無法計算總不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果見表3.

表3 納入研究中不良反事件發(fā)生情況

2.5 發(fā)表偏倚評價 以創(chuàng)面愈合好轉(zhuǎn)率為結(jié)局指標(biāo)對納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，因其中3項研究無價值，故漏斗圖僅顯示5項研究，漏斗圖結(jié)果顯示（圖8），圖形對稱度不佳，表示可能存在發(fā)表偏倚，此偏倚可能與納入研究的樣本量小有關(guān)，也可能是方法學(xué)質(zhì)量的差異造成的。

圖8 創(chuàng)面愈合好轉(zhuǎn)率漏斗圖

3 討論

本文意在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，證明應(yīng)用煨膿長肉理論制備的中藥膏劑對于外科創(chuàng)傷、潰瘍、術(shù)后傷口及慢性難愈性創(chuàng)面效果優(yōu)于常規(guī)治療藥物如凡士林紗條、重組牛成纖維細(xì)胞生長因子凝膠、康復(fù)新液等藥物。對此，我們系統(tǒng)評價了煨膿長肉理論下中草藥膏或散劑對于創(chuàng)面愈合的有效性和安全性。本文采用嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入了11個研究，并且對其中8個研究的臨床好轉(zhuǎn)率及6個研究的創(chuàng)面愈合時間以及3個研究的創(chuàng)面愈合橫徑、縱徑比較進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，煨膿長肉理論指導(dǎo)下的中藥膏劑或散劑在創(chuàng)面愈合方面比常規(guī)治療藥物或方法有更好的治愈率及好轉(zhuǎn)率，可減少創(chuàng)面愈合時間，加快創(chuàng)傷上推廣此法。但本研究也有局限性，由于納入研究較少、質(zhì)量較低，所以研究結(jié)果需要進(jìn)一步考證，且要注意今后隨機對照試驗設(shè)計應(yīng)更嚴(yán)謹(jǐn)，并加大樣本含量，且研究的異質(zhì)性都在可接受范圍內(nèi)。這說明，在煨膿長肉理論指導(dǎo)下制備的中藥膏劑或散劑在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面的效果優(yōu)于常規(guī)治療藥物或方法，值得在臨床推廣。

對本研究納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，筆者發(fā)現(xiàn)試驗組干預(yù)措施中基于“煨膿長肉”法制備的中藥中使用頻率較高的藥物為當(dāng)歸、血竭、乳香、沒藥、爐甘石，當(dāng)歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛；血竭活血定痛，化瘀止血，斂瘡生??；乳香、沒藥活血散瘀，消腫生?。粻t甘石收濕止癢斂瘡。若諸藥合用，可充分體現(xiàn)去腐生肌、煨膿長肉的治療特色?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究，血竭提取物可抑制成纖維細(xì)胞NIH-3T3細(xì)胞增殖，乳香、沒藥提取物能促進(jìn)NIH-3T3細(xì)胞增殖，三者可共同抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP-1、及 MMP 抑制劑（TIMP-1、TIMP-2）的表達(dá)，以促進(jìn)創(chuàng)傷的愈合[19]。周鵬飛[20]等報道，以“煨膿長肉”為理論基礎(chǔ)制備的中藥可通過介導(dǎo)調(diào)節(jié)創(chuàng)面組織中 bFGF、VEGF、PDGF、EGF、TGF-β 等生長因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合。但是相關(guān)的中藥藥理機制的研究尚不充分。因此，建議在今后進(jìn)行“煨膿長肉”理論研究中可結(jié)合相關(guān)中藥理學(xué)分子機制的研究，揭示“煨膿長肉”的內(nèi)在機制。

在研究過程中還注意到，郭冬婕[3]等研究發(fā)現(xiàn)：以中性粒細(xì)胞浸潤為主要病理表現(xiàn)的疾病，采用“煨膿長肉”之法，不但不能取得良好療效，反而會擴大潰瘍面積。該類潰瘍涉及壞疽性膿皮病、各種血管炎等疾病所誘發(fā)的潰瘍。納入的研究中，基于煨膿長肉理論制備的外用中藥（包括各種劑型）都缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)（包括組成、制備方法及使用劑量），用藥的主觀性比較強。因此，建議在今后的臨床實踐中對使用此法及相應(yīng)藥物應(yīng)做到辨證與辨病相結(jié)合，并結(jié)合現(xiàn)代臨床檢測手段，而不能一味拘泥于古方；在試驗研究中應(yīng)盡量采用多中心、大樣本、隨機雙盲的方法，以篩選出治療得當(dāng)、療效確切的藥物及其使用標(biāo)準(zhǔn)。并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果及方法，研究成果不僅要揭示“煨膿長肉”的內(nèi)在機制，而且要更好的指導(dǎo)臨床使用，以期加快創(chuàng)面的愈合，減少患者痛苦，節(jié)省醫(yī)療資源。