李 娜 劉 晶 袁和菊 劉曉霞 李 興

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是嚴重影響人類健康的疾病之一，其發(fā)生率逐年升高。據(jù)報道2015年約有4.15億人患有糖尿病，預計到2040年，這一數(shù)字將增加到6.42億[1]。微血管和大血管病變是導致糖尿病患者高病死率的主要原因，其中糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最常見，也是最嚴重的微血管并發(fā)癥之一[2～4]。因此，研究與DN發(fā)病相關的致病因素是糖尿病研究的熱點。有研究表明脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin和IL-1在2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，但與DN關系的研究報道較少[5]。本研究通過檢測DN患者、單純2型糖尿病(SDM)患者以及健康志愿者血清中的Vaspin和IL-1水平，并比較其與其他臨床指標的關系，探討Vaspin及IL-1與DN發(fā)生、發(fā)展的關系。

資料與方法

1.一般資料：選取2017年6月～2018年6月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院內分泌科住院治療，并確診為T2DM的患者共71例。納入標準：①研究對象根據(jù)1999年WHO的診斷標準，明確診斷為T2DM；②除外其他原因引起的腎損害。排除標準：①伴有各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟疾病及藥物源性導致的AER升高；②嚴重心腦血管病變、肝腎功能不全；③急慢性感染性疾病；④惡性腫瘤、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進、痛風。

分組：根據(jù)尿白蛋白排泄率(AER)分為單純糖尿病(SDM)組(AER≤30mg/24h)和糖尿病腎病(DN)組(AER>30mg/24h)。選取同期該院健康體檢者32例作為對照組(NC)。

2.臨床及生化指標檢測：由經(jīng)過培訓并認證合格的調查員對受試者進行身高、體重、血壓的測量，并計算體重指數(shù)(BMI)。全自動分析儀測定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。放射免疫法測定空腹胰島素(FIns)，采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。留取24h尿，高效免疫比濁法測定尿微量白蛋白，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。脂肪因子Vaspin和IL-1均采用酶聯(lián)免疫吸附定量試驗法(ELISA)檢測，試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

結 果

1.臨床資料比較:3組受試者性別、年齡間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明3組間患者具有可比性。SDM組和DN組BMI均高于NC組(P<0.05)。DN組SBP均高于NC組和SDM組(P<0.05)，但3組間DBP比較差異無統(tǒng)計學意義。生化指標方面，SDM組和DN組FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG均高于NC組(P<0.05)。3組間TC、LDL-C、HDL-C之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DN組血清Vaspin水平均顯著低于SDM組和NC組(P<0.01)，但其IL-1水平均高于另外兩組(P<0.01)；SDM組血清Vaspin和IL-1水平均顯著高于NC組(P<0.01)，詳見表1。

表1 3組患者臨床指標檢測結果比較

2.血清Vaspin、IL-1水平與其他臨床資料的相關性分析: 在T2DM患者(包括SDM和DN組)中，單因素相關分析顯示血清Vaspin水平與BMI(r=0.305，P<0.05)和HDL-C(r=0.340，P=0.015)呈正相關，與IL-1(r=-0.570，P=0.000)和病程(r=-0.299，P=0.033)呈顯著負相關，但與年齡、性別、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C均無明顯相關性(P>0.05)。血清IL-1與其他臨床指標的相關性分析顯示，只有Vaspin與IL-1呈顯著負相關，與其他臨床指標之間無明顯相關性。以血清Vaspin水平為因變量，年齡、性別、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、IL-1、病程為自變量進行多元逐步回歸分析，提示BMI、IL-1、HDL-C是影響Vaspin水平的獨立危險因素，方程為Y=0.188-0.006×IL-1+0.089×BMI+0.507×HDL-C。

3.Logistic回歸分析:以有無DN為因變量，以性別、年齡、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c(%)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、IL-1、Vaspin為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示Vaspin、IL-1、病程進入方程。建立回歸方程Y=-0.865-2.392×Vaspin+0.032×IL-1+0.175×病程(表2)。

表2 SDM患者發(fā)生DN的影響因素的Logistic回歸分析

討 論

DN的發(fā)病機制尚不十分明確，尋找影響DN發(fā)生、發(fā)展的相關因子對于改善DM患者的預后具有重要意義。近年來的研究表明糖脂代謝異常和炎性反應在DN發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用[5～7]。

脂肪組織作為人體一種重要的內分泌器官，可以通過分泌多種脂肪因子參與體內的糖脂代謝調節(jié)和多種炎性反應，與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關[8，9]。Vaspin是Hida等[10]從OLETF大鼠內臟脂肪組織中分離得到的一種新型脂肪因子。研究人員發(fā)現(xiàn),Vaspin的含量會隨著DM的進展和體重的減輕逐漸下降，與筆者的研究結果相似[10～12]。這可能是由于Vaspin具有改善胰島素敏感度的功能，肥胖患者血清Vaspin升高可能是其對胰島素敏感度和代謝紊亂的代償性反應結果；而隨著病情的進展，這種代償反應逐漸變弱，Vaspin含量也逐漸減降低[9]。另外，作為一種脂肪因子，其分泌量很可能會隨內臟脂肪的增多而增高[13]。本研究結果也表明DN組血清Vaspin濃度顯著低于SDM組和NC組，且SDM組Vaspin水平最高；同時，Logistic回歸分析顯示,Vaspin是影響SDM發(fā)生DN的獨立危險因素之一(95%CI：0.009～0.876，P=0.038)。這些結果均說明Vaspin與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關，可能在DN發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮保護腎臟作用。除糖脂代謝異常外，DN的發(fā)生還與炎性反應密切相關[7,14]。體內多種炎性因子直接或間接參與了DN的發(fā)生、發(fā)展，如IL-1、IL-6、IL-18、IL-19等[15，16]。IL-1是一種常見的炎性因子。研究表明IL-1可顯著影響腎臟功能，其不但可增強腎小球內皮細胞ICAM-1和血管細胞黏附分子-1的合成，還能促進腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞中ICAM-1的從頭合成和表達[15]。另外，IL-1還可通過影響腎小球膜細胞前列腺素的合成導致腎小球內血液動力學的異常[15]。Navarro 等[17]制造的DN實驗模型，其腎臟也高表達IL-1，與筆者的研究結果相似。Logistic回歸分析顯示IL-1是SDM患者發(fā)生DN的獨立危險因素(95%CI：1.002～1.064，P=0.038)，說明IL-1可能在DN的發(fā)生、發(fā)展中起促進作用。

相關性分析結果顯示，DM患者血清Vaspin與IL-1呈負相關，與之前實驗結果相同，而且IL-1是影響Vaspin含量的獨立危險因素[18]。Bao等[19]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，Vaspin可抑制IL-1β誘導的小鼠軟骨細胞的分解代謝和炎性反應。這說明Vaspin與IL-1之間具有一定的關聯(lián)性，但二者在DN發(fā)生、發(fā)展中的相互關系尚不明確。Logistic回歸分析還顯示病程是影響SDM發(fā)生DN的獨立危險因素之一(95%CI：1.005～1.382，P=0.044)，且與Vaspin水平呈負相關。以上研究結果均表明Vaspin、IL-1和病程與DN發(fā)生、發(fā)展關系密切，其中Vaspin可能在DN發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮保護腎臟的作用，而高IL-1水平和長病程可能會促進DN的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，血清Vaspin、IL-1和患者病程與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關，其中Vaspin和IL-1有望成為糖尿病及其并發(fā)癥治療的潛在靶點，但它們與糖尿病及糖尿病相關并發(fā)癥之間的相關作用機制還有待于進一步研究。