王遠(yuǎn)锏

摘? 要：堿性成纖維細(xì)胞生長因子是一種分布于多種組織中的生長因子，可以與如TGF-1、肝素等物質(zhì)共同作用，在與HSPG、FGFR等受體結(jié)合后啟動下游信號通路，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生增殖與分化，進(jìn)一步促進(jìn)組織生長發(fā)育。目前堿性成纖維細(xì)胞生長因子主要應(yīng)用在體外創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生領(lǐng)域，隨著對堿性成纖維細(xì)胞生長因子研究的進(jìn)一步加深，其應(yīng)用潛力也逐漸發(fā)揮出來。

關(guān)鍵詞：堿性成纖維細(xì)胞生長因子;組織再生;創(chuàng)傷修復(fù)

中圖分類號：Q943.2? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：2095-2945（2019）26-0165-02

Abstract： Basic fibroblast growth factor （bFGF） is a growth factor distributed in many tissues. It can interact with substances such as TGF-1 and heparin and initiate the downstream signal pathway after binding to HSPG， FGFR and other receptors， thus promoting cell proliferation and differentiation and facilitate tissue growth and development. At present， basic fibroblast growth factor is mainly used in the field of wound repair and tissue regeneration in vitro. With the further study of basic fibroblast growth factor， its application potential has been gradually brought into full play.

Keywords： basic fibroblast growth factor （bFGF）; tissue regeneration; wound repair

1 堿性成纖維細(xì)胞生長因子概述

堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）是一種目前在細(xì)胞體外培養(yǎng)增殖、誘導(dǎo)分化以及體外組織再生領(lǐng)域有較大應(yīng)用潛力的生長因子之一。bFGF多種動物體中都有存在，主要分布于垂體、腦和神經(jīng)組織及視網(wǎng)膜、腎上腺、胎盤等組織器官中，其中在垂體含量最高，其它組織含量相對較少，一般選擇垂體作為bFGF的提取來源。在非自然環(huán)境下也可以是一些特殊組織大量表達(dá)bFGF，如低氧誘導(dǎo)脂肪干細(xì)胞也可以以旁分泌的形式產(chǎn)生bFGF，根據(jù)高宇平[1]等人的研究，在10%氧體積分?jǐn)?shù)的環(huán)境下對脂肪干細(xì)胞與心肌細(xì)胞共培養(yǎng)，脂肪干細(xì)胞bFGF分泌量提高并對損傷的心肌細(xì)胞具有修復(fù)作用。bFGF本質(zhì)上是由155個氨基酸殘基組成的堿性多肽，，分子大小為17KD左右。其分子結(jié)構(gòu)中有4個半胱氨基酸，用于形成蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)。表達(dá)bFGF基因的長度大于38 kb，轉(zhuǎn)錄得到的bFGF mRNA包括4.6 kb和2.2 kb兩種。bFGF C端相對穩(wěn)定，截取少于25個氨基酸時并不影響其生物學(xué)活性。bFGF保守性較強(qiáng)，在各種動物的都有很高的同源性。bFGF自身對肝素親和力較強(qiáng)，其自身結(jié)構(gòu)中存在一個肝素高親和力區(qū)與多個肝素低親和力區(qū)。當(dāng)bFGF中C端第42位氨基酸發(fā)生突變式，肝素親和力即消失，而且可喪失部分生物學(xué)活性。根據(jù)邵萌[2]的研究，人工合成出的長鏈肝素寡糖也可以與bFGF發(fā)生類似肝素的相互作用，使二者在一定區(qū)域內(nèi)同時和相應(yīng)的受體結(jié)合并啟動下游信號通路，共同發(fā)揮抗凝血與促進(jìn)細(xì)胞生長分化的能力。這種相互作用在促進(jìn)血管生成、創(chuàng)傷修復(fù)等多方面均具有應(yīng)用，張光偉[3]也根據(jù)二者的相互作用設(shè)計(jì)出了肝素化堿性成纖維細(xì)胞生長因子緩釋支架，用于心肌創(chuàng)傷修復(fù)與再血管化方面。另外，根據(jù)吳娟[4]等人的研究，設(shè)計(jì)出bFGF聯(lián)合肝素在紅光條件下對Ⅱ度燙傷創(chuàng)面的修復(fù)，可顯著提高的臨床效果，增加愈合率，縮短治療時間。

2 堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)及作用機(jī)制

bFGF可以由多種組織中表達(dá)形成，根據(jù)Jianmei Wu[5]等人的研究，在牛乳腺上皮細(xì)胞中，金黃色葡萄球菌可以激活A(yù)P-1和NF-B轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)TGF-1和bFGF表達(dá)。其使用熱滅活金色葡萄球菌刺激牛乳腺上皮細(xì)胞后，TLR 2在牛乳腺上皮細(xì)胞中大量表達(dá)，多種轉(zhuǎn)錄因子受誘導(dǎo)作用大量表達(dá)，其中就包括激活A(yù)P-1和NF-B，這兩種轉(zhuǎn)錄因子均具有對TGF-1和bFGF表達(dá)量增加的能力。細(xì)胞內(nèi)合成的bFGF可以以旁分泌、自分泌或細(xì)胞受損后釋放的形式運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外與相應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用，其mRNA翻譯產(chǎn)物缺少相關(guān)信號肽用于共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的產(chǎn)物運(yùn)輸。

bFGF作為一種生長因子，可作為外源信號調(diào)控靶細(xì)胞的生長、增殖與分化能力，其受體有高強(qiáng)度結(jié)合受體與低強(qiáng)度結(jié)合受體兩種，包括FGFRs、HSPG等，F(xiàn)GFRs為bFGF的高親和力受體，其中FGFR1為親和力最高的受體，其與bFGF結(jié)合時需低親和力受體HSPG的參與，低親和力受體的結(jié)合提高高親和力受體的速度與強(qiáng)度。根據(jù)郭建忠[6]等人的研究，β-欖香烯對ECV-304細(xì)胞中兩種堿性成纖維細(xì)胞生長因子受體mRNA表達(dá)均具有明顯的抑制作用。在bFGF與相應(yīng)受體結(jié)合后，下游信號傳輸途徑包括：可（1）腺苷酸環(huán)化酶與鳥苷酸環(huán)化酶活化，將ATP與GTP催化成cAMP與cGMP，同時也可以使磷脂酶C磷酸化激活并水解磷脂酰肌醇-4，5二磷酸成為甘油二酯和三磷酸肌醇（IP3），上述四種產(chǎn)物可以分別作為不同的第二信使，引導(dǎo)以及Ca2+內(nèi)流等反應(yīng)，使信號變化傳遞到下游信號通路;（2）與受體結(jié)合后，受體配體復(fù)合物定位于細(xì)胞核，通過改變RNA聚合酶的結(jié)構(gòu)及相關(guān)輔酶因子的結(jié)構(gòu)影響RNA聚合酶活性，通過影響引物合成使DNA合成量增加，促進(jìn)細(xì)胞分裂;（3）在少突膠質(zhì)細(xì)胞中，靶細(xì)胞表面發(fā)生配體與受體結(jié)合后啟動下游信號通路，通過ERK1/2-MAPK通路控制少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖速度，進(jìn)而調(diào)節(jié)新生髓鞘的數(shù)量及厚度，在髓鞘形成過程中bFGF受體下調(diào)會使新生髓鞘的數(shù)量及厚度明顯下降，這也是目前主要影響bFGF在神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域應(yīng)用的原因之一。