山西省大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院（037003）齊彥

二甲雙胍是2型糖尿病首選的降糖藥物，但隨著糖尿病病情進(jìn)展，二甲雙胍單一藥物治療效果欠佳，需考慮加用其他口服降糖藥物?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》推薦的聯(lián)合治療包括加用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium glucose transporters，SGLT）2抑制劑、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑等[1]。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（SGLT-2），其不依靠胰島素的作用，能夠自行選擇和阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而減少近曲血小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促使尿糖快速釋放、降低患者血糖含量[2][3][4]。本研究探討達(dá)格列凈或沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療二甲雙胍單藥療效不佳的2型糖尿病的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2018年1月～2018年12月在我院就診的2型糖尿病患者80例，將患者隨機(jī)分為兩組，每組40例。A組有22名男性，18名女性，平均年齡（51.23±7.46）歲；B組有24名男性，16名女性，平均年齡（50.48±8.19）歲，BMI、HbA1c、FPG、PPG、TC、TG、HDL-c、LDL-c等信息見(jiàn)附表1。兩組間一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有受試者在常規(guī)降壓、調(diào)脂、抗血小板等治療基礎(chǔ)上，A組口服達(dá)格列凈（安達(dá)唐，阿斯利康制藥有限公司）10mg qd，鹽酸二甲雙胍片（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司）1000mg bid；B組口服沙格列汀片（安立澤，阿斯利康制藥有限公司）5mg qd，鹽酸二甲雙胍片（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司）1000mg bid；治療周期為12周。臨床藥師針對(duì)每一位受試者開(kāi)展用藥教育，告知患者服藥方法、注意事項(xiàng)等，告知患者飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣不變。

1.2.2 觀察指標(biāo) 收集受試者的姓名、性別、年齡等基本信息。兩組治療前及治療12周后分別測(cè)量基本參數(shù)，包括身高、體重、腰圍、臀圍及血壓；計(jì)算體重指數(shù)（BMI）：BMI=體重(Kg)/身高(m)2；監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）及肝腎功能。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，用t檢驗(yàn)比較兩組的參數(shù)，用卡方檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后主要藥效指標(biāo)比較 治療12周后，兩組的FPG、PPG和HbA1c均低于治療前（P均＜0.05）；達(dá)格列凈組與沙格列汀組相比，治療后FPG和HbA1c的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），比較了治療前后FPG和HbA1c的差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)附表2。

附表1 兩組治療前基線(xiàn)信息比較

附表2 兩組治療前后主要藥效指標(biāo)比較

2.2 兩組治療期間安全性比較 兩組均無(wú)發(fā)生低血糖及肝腎功能損害病例。A組1例46歲女性在治療3周后發(fā)生尿頻尿急尿痛癥狀，考慮下尿路感染給予左氧氟沙星片0.4g qd po，3天后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

達(dá)格列凈是一種上市的新型口服降糖藥，因?yàn)樗灰蕾?lài)胰島素，將多余的糖從尿中排出，由于鈉的重吸收減少，減輕了水鈉潴留，從而改善血糖、減輕體重、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，有助于糖尿病的全面管理[5]。沙格列汀屬于DPP-Ⅳ抑制劑，作用于人體內(nèi)胰高血糖素樣肽（GLP-1），降低其失活率，進(jìn)而提高人體內(nèi)GLP-1水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的分泌，同時(shí)有效抑制α細(xì)胞分泌作用，提高血糖控制效果，降低低血糖發(fā)生率，有效彌補(bǔ)了臨床傳統(tǒng)降糖藥物的諸多弊端。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后A組、B組的FPG、PPG、HbA1c較治療前均下降，結(jié)果表明兩方案具有良好的治療效果，與國(guó)外研究結(jié)果一致[6]，達(dá)格列凈治療組的FPG、HbA1c下降更為明顯。達(dá)格列凈和沙格列汀降低PPG水平的作用相似，但在降低空腹血糖FPG和糖化血紅蛋白HbA1c兩方面存在差異，可能與兩種藥物的作用機(jī)制不同有關(guān)。據(jù)報(bào)道，與沙格列汀通過(guò)促進(jìn)餐后胰島素分泌不同，達(dá)格列凈的降血糖作用是通過(guò)抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收而產(chǎn)生的，且相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明達(dá)格列凈具有改善肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素敏感性，延緩胰島功能下降的作用[7]，達(dá)格列凈作用機(jī)制特點(diǎn)與其臨床結(jié)果的優(yōu)勢(shì)相符。二甲雙胍單獨(dú)治療難以有效控制血糖的患者，給予加用達(dá)格列凈與沙格列汀相比，更有效地控制FPG和HbA1c水平，從而降低血糖波動(dòng)。

有研究表明，沙格列汀作為DPP-4抑制劑，在體內(nèi)可提高胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，抑制食欲、增加能量消耗，從而減輕體重；達(dá)格列凈通過(guò)增加腎臟尿糖排出，機(jī)體能量消耗增加，體重下降[8]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅提示治療12周后，患者的體重指數(shù)呈下降趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異，分析其原因可能與樣本量偏小、周期較短、研究起始之前已經(jīng)接受較大劑量二甲雙胍治療等有關(guān)。治療期間，僅有1例服用達(dá)格列凈治療的女性患者出現(xiàn)尿路感染癥狀，但較輕微經(jīng)治療后痊愈。達(dá)格列凈增加尿路感染的機(jī)制尚不明確，可能由于尿糖的增加為病原微生物提供了生長(zhǎng)的環(huán)境。A、B兩組均未觀察到低血糖反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。整體上達(dá)格列凈和沙格列汀均具有良好的安全性和有效性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相一致[8]。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍較沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍在控制糖化血紅蛋白方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但需結(jié)合尿路感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素綜合選擇。

綜上所述，達(dá)格列凈、沙格列汀均可降低新發(fā)2型糖尿病患者的FPG、PPG，HbA1c，對(duì)單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病加用達(dá)格列凈或加用沙格列汀均療效確切、安全性較好。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍能更有效地降低HbA1c，但需結(jié)合藥物的經(jīng)濟(jì)因素。此外，達(dá)格列凈對(duì)尿路感染的發(fā)生也需引起關(guān)注，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)處理。