李晨萌，田金洲，魏明清，倪敬年，張學(xué)凱，李 婷，時 晶

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病三科，北京 100700）

阿爾茨海默病（AD）是一種隱匿起病的以進(jìn)行性認(rèn)知功能損害為突出表現(xiàn)的神經(jīng)變性病，臨床主要表現(xiàn)除認(rèn)知減退外，還包括日常生活能力受損及精神行為癥狀。AD的精神行為癥狀（BPSD）包括幻覺、妄想、激越、焦慮、抑郁、淡漠、易怒、異常行為運動[1]，高達(dá)90%的AD患者在病程中至少伴隨一種BPSD[2]。BPSD是AD患者住院治療以及機(jī)構(gòu)入住的最主要原因[3]，不僅降低患者生活質(zhì)量，也給照料者及社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。膽堿酯酶抑制劑是被推薦用于AD精神行為癥狀的首要藥物，在控制認(rèn)知下降和BPSD方面療效肯定[4]。本院記憶門診擅長中西藥并用治療AD伴發(fā)精神行為癥狀，常用的治法為補(bǔ)腎平肝法。本研究旨在分析補(bǔ)腎平肝方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD伴BPSD的效果是否優(yōu)于單純西藥治療。

1 資料與方法

1.1 病例來源 以2016年9月——2018年6月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院記憶門診的輕、中度AD伴BPSD且中醫(yī)辨證為腎虛陽亢的患者92例為研究對象，根據(jù)療法分組，觀察組50例，采用補(bǔ)腎平肝方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療，對照組42例，單純采用鹽酸多奈哌齊治療，療程均為12周。對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）AD伴BPSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：AD的診斷采用國際上公認(rèn)的美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆與相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）[5]擬定的“很可能 AD”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。精神行為癥狀的診斷根據(jù)神經(jīng)精神調(diào)查量表（NPI）[6]，具有其中任何一項精神行為癥狀即可診斷。2）癡呆嚴(yán)重程度判斷：根據(jù)國際通用的臨床癡呆評估量表（CDR）[7]進(jìn)行評定：1分代表輕度癡呆，2分代表中度癡呆，3分代表重度癡呆。3）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候評估標(biāo)準(zhǔn)采用癡呆證候要素評定量表（PES-D-11）[8]，證候積分大于等于 7分，表明該證候成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合NINCDS-ADRDA很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡在50～85歲之間。3）輕度或中度的AD患者，即CDR得分為1或2分。4）PESD-11量表腎虛、陽亢證候積分≥7分。5）具有至少一項BPSD，且NPI量表得分≥4分。6）海金斯基缺血量表（HIS）[9]得分≤4分。7）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[10]得分≤12分。8）按照本研究治療方法服藥，且治療前后神經(jīng)心理學(xué)測試資料保留完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）存在影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)變性疾病；2）腦血管疾病認(rèn)知功能損害；3）嚴(yán)重心血管疾病、甲狀腺功能減低、一氧化碳中毒影響認(rèn)知功能者；4）精神疾病所致的精神行為癥狀；5）治療前兩周服用抗精神病藥物。

1.5 脫落情況 未按照本研究規(guī)定的治療方法服藥，觀測時點未進(jìn)行復(fù)診者視為脫落。觀察組脫落6例，對照組脫落8例。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 服用鹽酸多奈哌齊（商品名：安理申，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，5 mg/片），1次/日，每次1片，睡前服用（若患者存在嚴(yán)重的失眠，可改為晨起頓服）。

1.6.2 觀察組 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎平肝中藥方顆粒劑（北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。主要藥物包括：生地黃30 g，山茱萸30 g，肉蓯蓉 20 g，遠(yuǎn)志 15 g，天麻 20 g，鉤藤 30 g，黃芩 15 g，珍珠粉0．6 g分沖，生甘草6 g。100 mL溫水沖服，早、晚飯半小時服用。

1.6.3 治療療程 治療療程為12周。

1.7 評價指標(biāo) 1）簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）[11]量表評估總體認(rèn)知功能，評分越高表示總體認(rèn)知功能越好。2）采用NPI量表評估精神行為癥狀，此量表包括妄想、幻覺、激越、抑郁/煩躁不安、焦慮、欣快/情感高漲、淡漠/漠不關(guān)心、去抑制、易激惹、異常行為運動，共10項精神行為因子，還包括夜間行為活動、食欲/飲食改變2項植物神經(jīng)改變，各項目評價的內(nèi)容包括癥狀出現(xiàn)頻率（F）、嚴(yán)重程度（S），每個項目的得分等于頻率和嚴(yán)重度之積（F×S）。

1.8 統(tǒng)計方法 采用SPSS 21．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布計量資料的比較采用t檢驗，偏態(tài)分布計量資料比較采用秩和檢驗。P<0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者人口學(xué)資料比較 對照組42例患者中男 22 例，女 20 例，平均年齡為（71．21±8．30）歲；觀察組患者50例，其中男26例，女24例，平均年齡為（70．72±7．76）歲。兩組患者人口學(xué)資料（包括性別、年齡、教育年限、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、癡呆嚴(yán)重程度、MMSE、NPI）相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，見表 1。

2.2 兩組患者治療前后總體認(rèn)知功能比較 兩組患者治療前、治療后的總體認(rèn)知功能MMSE評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），觀察組治療后MMSE 評分，較治療前有顯著升高（P＜0．05）。觀察組MMSE分?jǐn)?shù)升高情況與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），見表 2。

2.3 兩組患者治療前后精神行為癥狀比較 組間比較，兩組患者治療前和治療后精神行為癥狀NPI總分均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）；組內(nèi)比較，兩組患者治療后NPI總分均較治療前降低，且觀察組降低更明顯（P＜0．05），見表 3。

分別對NPI量表的10項精神行為因子以及2項植物神經(jīng)改變發(fā)生的頻率（F）、嚴(yán)重程度（S）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組治療后幻覺（F）和易怒/易激惹（F）較治療前顯著降低（P＜0．05），幻覺（F）和易怒/易激惹（F）的減少情況與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），而其他精神行為因子和植物神經(jīng)改變發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度比較，未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。見表4。

3 討論

AD主要表現(xiàn)為認(rèn)知損害，同時精神行為癥狀也是其常見的伴隨癥狀，其中最常見的是易激惹、激越、焦慮、異常行為運動[12]。目前關(guān)于AD精神行為癥狀的中醫(yī)證候和治療研究較為缺乏，根據(jù)中醫(yī)學(xué)異病同治的思想，其治療上也多參考郁證、癲狂的治療。筆者認(rèn)為AD的精神行為癥狀尤其是陽性癥狀（幻覺、易激惹等）主要與“火”有關(guān)，因肝主情志，肝陽上亢，上擾神明，則出現(xiàn)急躁易怒、妄聞妄見、煩躁不安等精神行為癥狀，亦可導(dǎo)致頭暈?zāi)垦?、顳頂頭痛、耳鳴如潮等軀體癥狀，故當(dāng)用平肝瀉火治法；而認(rèn)知損害則主要責(zé)之于腎虛，因腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)腦，腦為元神之府，故當(dāng)補(bǔ)腎填精治法。因此，治療AD伴精神行為癥狀可從補(bǔ)腎和平肝入手，雙管齊下。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Com parison of general data of patients between two groups

表2 兩組患者治療前后總體認(rèn)知功能（MMSE）比較Tab.2 Comparison of global cognitive function（MMSE）of patientsbeforeand after treatment between two groups

表2 兩組患者治療前后總體認(rèn)知功能（MMSE）比較Tab.2 Comparison of global cognitive function（MMSE）of patientsbeforeand after treatment between two groups

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組比較，#P＜0．05；改變值=治療后-治療前。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 改變值觀察組 44 17．75±4．20 18．86±4．99* 1．11±2．66#對照組 34 19．65±4．29 19．03±5．40 -0．62±3．60

表3 兩組患者治療前后精神行為癥狀（NPI）比較Tab.3 Comparison of behavioral and psychological symptoms（NPI）of patientsbeforeand after treatment between two groups

表3 兩組患者治療前后精神行為癥狀（NPI）比較Tab.3 Comparison of behavioral and psychological symptoms（NPI）of patientsbeforeand after treatment between two groups

注：與對照組比較，*P＜0．05；改變值=治療后-治療前。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 改變值觀察組 44 5．95±7．93 5．55±8．40 -0．41±5．10*對照組 34 4．79±9．35 4．59±6．85 -0．21±6．22

表4 兩組患者治療前后幻覺、易怒/易激惹發(fā)生頻率比較Tab.4 Comparison of frequency of hallucinations，irritability/irritation of patientsbefore and after treatment between two groups

表4 兩組患者治療前后幻覺、易怒/易激惹發(fā)生頻率比較Tab.4 Comparison of frequency of hallucinations，irritability/irritation of patientsbefore and after treatment between two groups

注：與治療前比較，*P＜0．05；與對照組比較，#P＜0．05；改變值=治療后-治療前。

組別 例數(shù) 幻覺（F） 易怒/易激惹（F）治療前 治療后 改變值 治療前 治療后 改變值觀察組 44 0．50±1．000．05±0．30*-0．45±1．07#0．75±1．53 0．09±0．29*-0．66±1．49#對照組 34 0．15±0．500．21±0．73 0．06±0．60 0．21±0．54 0．26±0．86 0．06±0．65

本研究所用補(bǔ)腎平肝方中生地黃、山茱萸、肉蓯蓉補(bǔ)腎填精，腎精充盈，上充腦髓，則可發(fā)揮益腎健腦功效；天麻、鉤藤平肝清熱，黃芩清肝瀉火，使肝經(jīng)之熱得清而不致偏亢；遠(yuǎn)志安心氣，定神益智，交通心腎，珍珠粉分沖輔助清肝瀉火、鎮(zhèn)心定驚。以上諸藥合用，共奏補(bǔ)腎平肝之效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生地黃有效成分梓醇具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和其他神經(jīng)保護(hù)作用，在對抗神經(jīng)缺血缺氧損傷（如老年癡呆）中起到重要作用[13]。山茱萸環(huán)烯醚萜苷能促進(jìn)腦缺血小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減少海馬區(qū)神經(jīng)元死亡數(shù)量[14]。肉蓯蓉總苷膠囊治療48周可以延緩中度AD患者認(rèn)知功能減退、海馬體積萎縮[15]。天麻和鉤藤作為基礎(chǔ)藥對，其有效成分天麻素和鉤藤堿可通過多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并改善記憶障礙，對老年癡呆有一定療效[16]。并且鉤藤能抑制谷氨酸興奮毒性[17]，研究表明其具有鎮(zhèn)靜作用[18]，因此可能對癡呆陽性精神行為癥狀發(fā)揮一定作用。基于以上研究，本研究采用的補(bǔ)腎平肝中藥對AD伴精神行為癥狀的改善作用或許可以得到解釋。

認(rèn)知測試是評估阿爾茨海默病患者病情的關(guān)鍵步驟，MMSE是目前應(yīng)用最廣泛的綜合認(rèn)知評估量表[11]。本研究觀察組患者經(jīng)過12周治療后MMSE分?jǐn)?shù)平均提高1．11分，而對照組患者M(jìn)MSE分?jǐn)?shù)有所降低，表明聯(lián)合用藥可以提高患者綜合認(rèn)知功能。此研究結(jié)果具有較重要的意義，因為有臨床研究[19-20]顯示MMSE分?jǐn)?shù)的微小改變對于AD的醫(yī)療花費有至關(guān)重要的影響。神經(jīng)心理學(xué)評定是評估BPSD的主要方式，其中NPI量表作為全面評估BPSD變化的工具，已成為目前大多數(shù)抗癡呆藥物療效評價的指標(biāo)之一[21]。本研究結(jié)果顯示，單用鹽酸多奈哌齊及聯(lián)合中藥治療12周后，AD患者NPI分?jǐn)?shù)改變值分別為（-0．21±6．22）和（-0．41±5．10），兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），表明聯(lián)合用藥對AD精神行為癥狀的改善作用優(yōu)于單純使用鹽酸多奈哌齊，其中能顯著降低幻覺和易激惹發(fā)生次數(shù)。

本研究結(jié)果初步表明，補(bǔ)腎平肝方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對阿爾茨海默病伴精神行為癥狀患者的認(rèn)知功能和精神行為癥狀具有較好的改善效果。由于本研究納入的樣本較少，隨訪周期較短，因此治療的長期療效，尚需要大樣本的長期隨機(jī)對照研究來驗證。