何 帥，姚夢(mèng)雨，王 浩，李金芳，李秀娟，張艷芬

(菏澤學(xué)院，山東 菏澤 274015)

阿司匹林作為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，其應(yīng)用已有百年之久。阿司匹林屬于非甾體抗炎藥。它由化學(xué)家Bayer最先研制成功并首次將其應(yīng)用于慢性關(guān)節(jié)炎的治療中[1]。這也是阿司匹林的最早用途—消炎鎮(zhèn)痛。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林還對(duì)神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛風(fēng)、膽道蛔蟲等疾病具有積極作用，此外還對(duì)糖尿病及并發(fā)心腦血管疾病，阿爾茲海默癥等也具有一定的療效[2]。

因此，隨著阿司匹林臨床用途的不斷擴(kuò)增，其合成工藝路線也在不斷的創(chuàng)新與優(yōu)化，人們迫切希望得到一條即經(jīng)濟(jì)又綠色的合成工藝路線，本文主要針對(duì)近年來阿司匹林的常規(guī)合成路線進(jìn)行了歸納總結(jié)。

1 酸催化阿斯匹林的合成

1.1 濃硫酸催化合成阿斯匹林

濃硫酸是一種無機(jī)強(qiáng)酸，常用作脂類等有機(jī)化合物合成的催化劑、脫水劑。張彩華等[3]研究表明該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件為：加入2 g干燥水楊酸，4.4 g醋酸酐并滴入5滴濃硫酸，反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間分別為80℃、20 min，反應(yīng)后阿司匹林產(chǎn)率可達(dá)85%～90%。

以濃硫酸作為催化劑是催化合成阿司匹林最古老的方法，濃硫酸催化阿司匹林的合成具有反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也具有副產(chǎn)物多、后續(xù)分離、純化復(fù)雜、對(duì)設(shè)備腐蝕大、廢酸處理等缺點(diǎn)。

1.2 檸檬酸催化阿斯匹林合成

檸檬酸(又叫枸櫞酸)是一種酸性較強(qiáng)的有機(jī)酸，易溶于水。龍金橋等[4]通過研究表明檸檬酸可用于阿斯匹林的合成，當(dāng)酸酐的用量比為1∶3，催化劑的用量為1.0 g，反應(yīng)溫度與時(shí)間分別為70℃、40 min，產(chǎn)率達(dá)91.0%。

檸檬酸催化阿司匹林合成與濃硫酸催化阿司匹林合成相比，前者具有對(duì)設(shè)備腐蝕小、副產(chǎn)物生成少、后續(xù)處理較為簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)。因此以檸檬酸作為催化劑，催化合成阿司匹林具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

1.3 固體超強(qiáng)酸催化阿斯匹林的合成

該類催化劑均為固體催化劑，所以催化阿司匹林合成后具有副產(chǎn)物生成少、產(chǎn)物易于分離、純化、對(duì)設(shè)備腐蝕小等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也具有使用成本高、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)。

1.4 二氧化硅負(fù)載硫酸氫鈉合成阿斯匹林

硫酸氫鈉為一種灰白色顆粒、晶體或粉末。硫酸氫鈉用作催化劑，具有較好的催化性能。本文所介紹的催化劑是將硫酸氫鈉與二氧化硅加工制成二氧化硅負(fù)載硫酸氫鈉，使硫酸氫鈉的催化效果進(jìn)一步提升.藍(lán)嬌玉等[7]通過實(shí)驗(yàn)證明該催化劑可用于阿斯匹林的合成，且產(chǎn)率較高可達(dá)80.0%多。并通過研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)水楊酸用量7.0 g，醋酸酐用量11.0 g，催化劑用量0.6 g，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為50 min，為該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。

該催化反應(yīng)具有對(duì)設(shè)備的腐蝕度小、反應(yīng)后續(xù)處理簡(jiǎn)便、催化劑價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。因此該種合成阿斯匹林的方法具備一定的研究?jī)r(jià)值。

1.5 對(duì)氨基苯磺酸催化合成阿斯匹林

趙衛(wèi)星[8]通過實(shí)驗(yàn)研究表明對(duì)氨基苯磺酸可用于阿斯匹林的合成，當(dāng)水楊酸的用量為2.0 g，醋酸酐用量為4.67 mL(酸酐物質(zhì)的量比1∶3.5)，對(duì)氨基苯磺酸的用量為0.4 g，在80～85℃內(nèi)反應(yīng)6 min，阿斯匹林的產(chǎn)率可達(dá)62.0%多。

該催化反應(yīng)具有產(chǎn)率低、催化劑毒性大等缺點(diǎn)，所以工業(yè)應(yīng)用前景較慘淡。

2 堿催化阿斯匹林的合成

2.1 微波輻射快速合成阿斯匹林

微波是指頻率在300 MHz～3000 GHz的電磁波。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，微波在日常生活中的使用變的較為普遍。本段所介紹的阿斯匹林合成原理為：反應(yīng)物可吸收微波而使自生發(fā)熱以此促進(jìn)阿斯匹林的合成。周金梅等[9]利用微波輻射在實(shí)驗(yàn)室快速合成了阿斯匹林并且產(chǎn)率較高，通過研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件為：當(dāng)r(水楊酸)∶r(醋酸酐)∶r(氫氧化鈉)為7∶14∶0.6，用微波(微波輻射功率為435 W)輻射20 s，阿司匹林的產(chǎn)率可達(dá)80.0%多。

該反應(yīng)縮短了以往只用氫氧化鈉催化合成阿司匹林的反應(yīng)時(shí)間，減少了氫氧化鈉對(duì)設(shè)備的腐蝕度，具有操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高、節(jié)能減耗等優(yōu)點(diǎn)。

2.2 碳酸氫鉀催化合成阿斯匹林

吳漢福[10]用碳酸氫鉀催化合成了阿斯匹林且催化效果較好，克服了以往濃硫酸對(duì)設(shè)備腐蝕性大的缺點(diǎn)，并通過研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件為：水楊酸用量0.029 mol，醋酸酐的用量0.051 mol(酸酐物質(zhì)的量比1∶1.75)，催化劑用量1.45 mol，在60℃下反應(yīng)30 min，阿斯匹林的產(chǎn)率可達(dá)78.8%

2.3 微波加熱碳酸氫鈉催化阿斯匹林的合成

李秋榮等[11]利用微波輻射，在碳酸氫鈉的催化下合成了阿斯匹林：水楊酸5.0 g，醋酸酐6.8 mL，催化劑的用量0.1 g，用微波(微波的輻射功率為540 W)輻射45 s，反應(yīng)后產(chǎn)率高達(dá)80%多。并通過正交實(shí)驗(yàn)證明了此反應(yīng)條件為該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。

2.4 KF/Al2O3催化合成阿斯匹林

KF/Al2O3是一種固體堿(多相堿)。固體堿是指具有給出電子對(duì)能力或能接受質(zhì)子的固體物質(zhì)。固體堿包括：陰離子交換樹脂、有機(jī)-無機(jī)復(fù)合固體堿和無機(jī)固體堿，其中無機(jī)固體堿可分為：金屬氧化物固體堿、負(fù)載型固體堿和水滑石及其衍生物類固體堿等[12]。方小牛等[13]利用該催化劑合成了阿斯匹林，且產(chǎn)率較高可達(dá)90%多。并通過實(shí)驗(yàn)表明：當(dāng)酸酐物質(zhì)的量比為1：3，催化劑的用量占水楊酸用量的20%～30%，反應(yīng)溫度為60～80℃，反應(yīng)時(shí)間為30～40 min，為最佳反應(yīng)條件。

該催化劑的制備工藝較為簡(jiǎn)單、堿性強(qiáng)，反應(yīng)后產(chǎn)物、催化劑、溶劑的回收較為容易。但空氣中的二氧化碳與水易使固體堿催化劑中毒所以固體堿催化劑不能循環(huán)利用，穩(wěn)定性較差，因此該催化反應(yīng)在工業(yè)方面的應(yīng)用前景較為慘淡。

3 其他方法催化合成阿斯匹林

3.1 維生素C催化合成阿斯匹林

陳洪等[14]利用維生素C作為催化劑催化合成了阿斯匹林，收率達(dá)87%多。并通過研究表明該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件為：水楊酸與醋酸酐物質(zhì)的量比為1∶3，催化劑用量在100～200 mg，溫度在60～80℃，反應(yīng)時(shí)間在10～25 min。熊知行等[15]又通過研究表明微波輻射維生素C催化可促進(jìn)阿斯匹林的合成，縮短反應(yīng)時(shí)間，且阿斯匹林的收率可達(dá)70%多。并通過實(shí)驗(yàn)證明：水楊酸的用量為3.0 g，醋酸酐的用量為6.0 mol，在75℃的溫度下用微波(微波的輻射功率為800 W)輻射2 min，為該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件。

該反應(yīng)的催化劑簡(jiǎn)單易得、價(jià)格低廉、污染較小且催化后阿斯匹林的產(chǎn)率較高，而改良后微波輻射維生素C催化阿斯匹林合成的方法，更是大大縮短了僅用維生素C催化傳統(tǒng)方式加熱合成阿司匹林的反應(yīng)時(shí)間，因此微波輻射維生素C催化合成阿斯匹林具有較高的工業(yè)應(yīng)用前景。

3.2 碘研磨法合成阿斯匹林

馬成海等[16]通過實(shí)驗(yàn)探索到了在室溫下合成阿斯匹林的方法及加入水楊酸2.76 g，醋酸酐為6.23 g(酸酐物質(zhì)的量比為13.3)，碘量為0.6 g，研磨55 min，阿斯匹林的產(chǎn)率可達(dá)69.3%。

碘研磨法合成阿斯匹林幾乎是現(xiàn)存文獻(xiàn)中為數(shù)不多的在常溫下合成阿司匹林的方法。碘在生活中容易獲得，價(jià)格較低廉。由于在常溫下反應(yīng)，其反應(yīng)時(shí)間是本文所列方法中耗時(shí)最長(zhǎng)的方法，且產(chǎn)率不高。所以該反應(yīng)的工業(yè)應(yīng)用前景較慘淡。

3.3 三氯稀土催化合成阿斯匹林

張武等[17]用三氯稀土作為催化劑催化合成了阿斯匹林，且獲得了較高的產(chǎn)率。并通過研究表明該反應(yīng)的最佳實(shí)驗(yàn)條件為：酸酐的物質(zhì)的量比為1∶2.0，三氯稀土的用量為0.4 g，在80℃下加熱30 min(水浴)，反應(yīng)后產(chǎn)率達(dá)85%以上。該反應(yīng)的催化劑可循環(huán)使用3次，每次阿斯匹林的產(chǎn)率仍在80%以上。

該催化劑具有催化效果好、可以回收利用等優(yōu)點(diǎn)，但該催化劑也具有使用成本較高、毒性大等缺點(diǎn)。

我們?cè)谔綄ば碌陌⑺蛊チ趾铣晒に嚶肪€同時(shí)也應(yīng)對(duì)舊的阿斯匹林合成工藝路線進(jìn)行改造，來彌補(bǔ)其缺點(diǎn)例如：3.2所介紹的碘研磨法合成阿司匹林，其反應(yīng)耗時(shí)較高且產(chǎn)率一般，所以我們能否將微波輻射與碘研磨法相結(jié)合即再加入碘研磨的同時(shí)用微波進(jìn)行輻射以此來縮減反應(yīng)時(shí)間并提高產(chǎn)率。再如：2.4所介紹的KF/Al2O3催化合成阿斯匹林，其產(chǎn)率較高但催化劑不穩(wěn)定，所以我們能否將微波輻射與該催化劑同用來縮減反應(yīng)時(shí)間，降低水與二氧化碳對(duì)催化劑的影響，使該反應(yīng)適用于工業(yè)生產(chǎn)。

4 總結(jié)

以上便是本文所總結(jié)的阿司匹林合成工藝路線以及自己的一些想法。阿斯匹林作為一種百年老藥，在醫(yī)學(xué)方面擁有著較廣的應(yīng)用范圍。自阿斯匹林誕生之日起，其臨床用途就不斷的擴(kuò)增，同時(shí)人們也在不斷的探索尋求一條高產(chǎn)低耗的綠色合成方法。近幾年隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展更是推進(jìn)了阿斯匹林合成工藝的發(fā)展。本文對(duì)近幾年部分催化劑催化合成阿斯匹林的常規(guī)合成路線進(jìn)行總結(jié)，為尋求原子經(jīng)濟(jì)性的阿司匹林合成路線提供參考。