杜 鵬，盧 偉，楊 劍，蔣富強，楊 超，馬軍朋

(中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心介入醫(yī)學(xué)科，北京 100048)

圖1 患者男，55歲，原發(fā)性HCC A.125I粒子植入術(shù)前增強CT示癌栓完全阻塞門靜脈右支； B.采用TPS制定術(shù)前植入計劃； C.體積劑量直方圖直觀顯示靶區(qū)腫瘤體積與所接受劑量的關(guān)系

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是臨床常見惡性腫瘤之一，起病隱匿，多數(shù)患者就診時已屬晚期。影響HCC患者預(yù)后因素較多，肝內(nèi)血管侵犯是其中最重要者[1]。門靜脈癌栓在HCC患者中發(fā)病率約為62.2%～90.2%[2]，可引起門靜脈高壓及其繼發(fā)并發(fā)癥，嚴重影響肝臟血流灌注，致使癌灶肝內(nèi)播散概率增高，未經(jīng)治療的HCC合并門靜脈癌栓患者平均生存期僅為3個月左右[3]。HCC患者中，肝靜脈癌栓發(fā)病率相對較低，約1.4%～4.9%[4]，可延伸至下腔靜脈或右心房，引起下腔靜脈梗阻及繼發(fā)心臟疾病。本研究探討CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺放射性125I粒子植入治療HCC合并靜脈癌栓的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年12月—2016年1月我院收治的10例合并肝內(nèi)血管侵犯的HCC患者，男8例，女2例，年齡35～66歲，中位年齡54歲。其中門靜脈癌栓8例(Ⅰ型1例、Ⅱ型4例、Ⅲ型3例)[5]，肝靜脈癌栓2例，接受125I粒子植入治療；術(shù)前肝內(nèi)病灶曾接受TACE、射頻消融(radiofrequency ablation， RFA)、微波消融(microwave ablation， MWA)治療中的至少1項，其中2例術(shù)前曾接受肝部分切除術(shù)，但血管內(nèi)癌栓未控制。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實和/或臨床綜合確診為HCC合并靜脈癌栓；②無廣泛肝外轉(zhuǎn)移病灶；③肝功能分級為Child A或B級；④卡式評分(Karnofsky performance status， KPS)≥60分；⑤無出血傾向。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高齡(年齡>80歲)患者；②合并其他重要臟器疾病(如呼吸衰竭)，無法耐受125I粒子植入治療；③無安全穿刺路徑。

1.2 儀器與方法 采用Philips Brilliance 16層大孔徑螺旋CT機引導(dǎo)125I粒子植入。放射性125I粒子活度為0.7～0.8 mCi，直徑0.80 mm，長度4.50 mm，半衰期60.10天，組織半價層2.00 cm，鉛半價層0.025 mm。術(shù)前7天內(nèi)行肝臟CT增強掃描(圖1A、2A)，并完善血常規(guī)及肝功能檢查。采用放射治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system， TPS)制定粒子植入計劃(圖1B)，并計算癌栓周邊匹配劑量(match peripheral dose, MPD)及植入粒子數(shù)量。術(shù)中根據(jù)術(shù)前計劃選取適當(dāng)體位，先行肝臟CT增強掃描，選定穿刺路徑并評估穿刺風(fēng)險，必要時修正術(shù)前計劃。術(shù)后通過TPS進行劑量驗證(圖1C)，采用體積劑量直方圖計算90%靶區(qū)體積劑量(dose of 90% target volume， D90)、100%靶區(qū)體積劑量(dose of 100% target volume， D100)、90%處方劑量體積百分比(volume percent of 90% prescribed dose，V90)、100%處方劑量體積百分比(volume percent of 100% prescribed dose， V100)及靶區(qū)體積和處方劑量等劑量線的體積比(target volume rate， TVR)；必要時進行粒子補種。

圖2 患者男，54歲，原發(fā)性HCC A.125I粒子植入術(shù)前增強CT示門靜脈左支明顯增粗，被癌栓填充； B.針對門靜脈左支癌栓行單排粒子植入； C.術(shù)后6個月復(fù)查增強CT示粒子明顯聚集，療效評價為CR； D.術(shù)后9個月復(fù)查增強MRI示門靜脈左支血流部分再通

穿刺及粒子植入時遵循以下原則：①穿刺門靜脈主干及一級分支癌栓時注意避開肝動脈；②應(yīng)經(jīng)過部分肝實質(zhì)，切勿直接穿刺血管裸區(qū)；③盡量沿血管長軸穿刺及布源，粒子間距0.5～1.0 cm；④根據(jù)癌栓大小酌情選擇單排或多排粒子植入(圖2B)；⑤待所有粒子植入完畢后同時拔出粒子植入針；⑥如針道出血較多，可采用血凝酶或明膠海綿局部止血。

術(shù)后囑患者臥床4～6 h；術(shù)后2 h后如無明顯不適可進流食。術(shù)后3天、1周行血常規(guī)及肝功能檢查，無特殊情況術(shù)后不給予止血、護肝等藥物治療。

1.3 療效評估 術(shù)后進行隨訪，隨訪終點為患者死亡或失訪。分別于術(shù)后2、4、6個月行肝臟增強CT檢查，此后每隔3個月復(fù)查增強CT或MRI。由2名資深影像學(xué)醫(yī)師獨立判讀檢查結(jié)果，有分歧時經(jīng)協(xié)商達成一致；根據(jù)修訂后的實體瘤療效評價(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[6]評估125I粒子植入對血管內(nèi)癌栓的療效：完全緩解(complete response， CR)，癌栓完全消失；部分緩解(partial response, PR)，癌栓體積縮小≥30%；疾病進展(progressive disease, PD)，癌栓體積增大≥20%或出現(xiàn)新的癌栓；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，癌栓體積縮小<30%或增大<20%。分別計算術(shù)后6個月治療有效率及疾病控制率，治療有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評價 根據(jù)放射腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group， RTOG)制定的急晚期放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[7]評估放射性損傷；以美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)制定的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)評估手術(shù)并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示，術(shù)前與術(shù)后3天血常規(guī)及肝功能檢查指標(biāo)比較采用配對樣本t檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，分別計算患者生存期(自粒子植入之日起至隨訪結(jié)束)及術(shù)后1、2年生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

10例均順利完成125I粒子植入治療，每例植入粒子15～36枚，MPD為100～120 Gy。術(shù)后劑量驗證顯示V90為85.43%～98.21%，V100為75.21%～96.32%，D90為85.42～110.65 Gy，D100為77.22～103.90 Gy，TVR為1.30～1.95。其中9例V90>90.00%，7例V100>95.00%。1例因術(shù)后2個月隨訪時癌栓明顯增大而接受1次粒子補種。

2.1 癌栓治療效果 術(shù)后2個月隨訪，10例中PR 5例、SD 4例、PD 1例，無CR者；術(shù)后4個月隨訪，CR 3例、PR 4例、SD 3例，無PD者；術(shù)后6個月隨訪，CR 4例(圖2C)、PR 5例、SD 1例，亦無PD者。術(shù)后6個月治療有效率為90.00%(9/10)，疾病控制率達100%(10/10)。6個月后隨訪癌栓均未復(fù)發(fā),1例門靜脈部分再通(圖2D)。

2.2 生存情況 截至隨訪結(jié)束無失訪者?；颊咝g(shù)后生存期為8～36個月，中位生存時間18.00個月[95%CI(11.80，24.20)]。3例死于肝衰竭，2例死于肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例死于消化道出血，其余4例死于腫瘤終末期呼吸循環(huán)衰竭。生存曲線(圖3)分析顯示，患者術(shù)后1年生存率為70.00%，術(shù)后2年生存率為40.00%。

圖3 10例HCC合并靜脈癌栓患者125I粒子植入術(shù)后生存曲線

2.3 放射性損傷及手術(shù)并發(fā)癥 術(shù)后3天外周血白細胞、紅細胞、血小板及膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶與術(shù)前相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；3例術(shù)后3天出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，未特殊處理，1周內(nèi)恢復(fù)正常。術(shù)中2例出現(xiàn)1級肝出血，2例出現(xiàn)2級肝區(qū)疼痛；術(shù)后2例出現(xiàn)輕度惡心、食欲下降。2例隨訪發(fā)現(xiàn)有粒子隨血流遷移至肝內(nèi)，自述無任何不適。本組中無大出血、膽瘺、胰瘺、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，無急晚期放射性損傷。

3 討論

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進步，臨床已可很好地控制大部分原發(fā)性HCC肝內(nèi)病灶，但血管內(nèi)侵犯始終是較為棘手的問題。進展期HCC常累及肝內(nèi)血管，門靜脈癌栓最為常見，如不能有效控制，可阻塞門靜脈血流導(dǎo)致門靜脈高壓，并降低肝實質(zhì)血流灌注，使肝臟功能進一步惡化，影響對于肝內(nèi)病灶的治療，且使得癌灶肝內(nèi)播散風(fēng)險大增，嚴重影響患者生存時間及生存質(zhì)量。肝靜脈或下腔靜脈癌栓相對少見，但不加以控制亦可引發(fā)下腔靜脈回流障礙、下肢水腫等并發(fā)癥；如癌栓脫落進入心臟，可繼發(fā)肺動脈栓塞，危及患者生命。

目前治療血管內(nèi)癌栓的常見方法主要包括外科手術(shù)、消融術(shù)、化療栓塞術(shù)及放射治療等[7-8]，均難以達到理想療效。放射性粒子植入術(shù)屬近距離放射治療，常用125I粒子，已廣泛用于治療實體腫瘤[9-10]，并獲良好效果。有學(xué)者[11-14]將125I粒子單獨或聯(lián)合其他方法用于治療肝癌合并門靜脈癌栓，效果良好。與傳統(tǒng)外放射治療相比，125I粒子植入具有以下優(yōu)勢：①近源處劑量高，離源越遠劑量越低；理論上，只要靶區(qū)內(nèi)的放射劑量足夠高，任何類型腫瘤都是可控的；根據(jù)單個粒子源劑量與距離的分布特點，通過TPS制定術(shù)前計劃，有利于在使靶區(qū)達到處方劑量的同時盡量減少對周圍正常組織的影響，避免出現(xiàn)嚴重急晚期放射性損傷；②具有高適形性及高精確度；借助于TPS及現(xiàn)代影像學(xué)引導(dǎo)方式，可根據(jù)腫瘤形狀使粒子在靶區(qū)內(nèi)合理排列，達到靶區(qū)內(nèi)外劑量學(xué)最佳分布；粒子植入腫瘤內(nèi)后不受呼吸運動影響，可實現(xiàn)高度精確照射；③為低劑量持續(xù)照射，有效照射時間可達3個半衰期以上，在放射生物學(xué)效應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢。

近年來，有學(xué)者采用粒子支架治療門靜脈癌栓，可在開通門靜脈的同時對癌栓進行照射，獲得滿意療效[15]；但對多分支癌栓或無法開通的血管，粒子支架無法發(fā)揮其優(yōu)勢。經(jīng)皮穿刺粒子植入可多針、多角度植入放射性粒子，對非血管裸區(qū)癌栓均可進行照射，并可通過TPS較為精確地計算放射劑量。本組10例術(shù)后6個月癌栓治療有效率為90.00%(9/10)，疾病控制率達100%(10/10)。一般情況下，如癌栓不能得到有效控制，HCC患者生存期將明顯縮短。本組術(shù)后患者生存期為8～36個月，1年生存率為70.00%，2年生存率為40.00%，高于既往研究[16-17]報道，表明在肝內(nèi)病灶治療基礎(chǔ)上，積極有效地處置血管內(nèi)癌栓，可有效延長患者生命。本組部分患者在粒子植入后出現(xiàn)輕度肝功能異常，但在短時間內(nèi)自行恢復(fù)，無急晚期放射性損傷，表明125I粒子所產(chǎn)生的照射劑量對于正常肝組織影響較?。?例術(shù)中出現(xiàn)少量肝出血，可能與穿刺過程中肝內(nèi)小血管損傷有關(guān)。本組未發(fā)生嚴重手術(shù)相關(guān)不良事件，表明該項技術(shù)總體上較為安全。

總之，經(jīng)皮穿刺放射性125I粒子植入可有效治療HCC合并靜脈癌栓，且相對安全。但本研究樣本量小，需大樣本、前瞻性隨機對照研究結(jié)果加以驗證。