王中華，王芳，劉雪芹，劉爽

患兒，男，2歲9個(gè)月。因“反復(fù)腹瀉、低血鉀、代謝性堿中毒2年余”入院?；純?月齡時(shí)無(wú)誘因出現(xiàn)大便4～10次/d，為黃色稀糊至稀水樣便，無(wú)黏液、膿血及腥臭。伴嘔吐、納差，無(wú)發(fā)熱。外院多次檢查示低鉀血癥(最低2.3 mmol/L)、低氯血癥(最低75 mmol/L)、代謝性堿中毒(pH最高7.66)，予對(duì)癥補(bǔ)液、口服氯化鉀及特殊奶粉喂養(yǎng)后，患兒未再嘔吐，血電解質(zhì)紊亂改善，但腹瀉無(wú)好轉(zhuǎn)。既往史：生后因“早產(chǎn)、羊水過(guò)多、羊水Ⅱ°污染”住院治療，出院診斷為“早產(chǎn)兒、新生兒病理性黃疸、不全性腸梗阻、先天性心臟病(室間隔缺損2 mm)”。2歲行左側(cè)腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)。個(gè)人史：第5胎第4產(chǎn)，胎齡35+3周，出生體質(zhì)量3.15 kg，身長(zhǎng)51 cm，生后混合喂養(yǎng)，腹瀉后予氨基酸奶粉、“腹瀉奶粉”治療，6月齡起添加米湯、粥，并停用奶粉，目前為普食。家族史無(wú)特殊，父母非近親結(jié)婚。入院查體：體質(zhì)量12.5 kg(第10～25百分位)，身長(zhǎng)88 cm(第3百分位)，其余查體無(wú)異常。輔助檢查：(1)血常規(guī)正常。(2)血生化：肝、腎功能和電解質(zhì)無(wú)異常，HCO3-24.2 mmol/L。(3)血pH 7.41，PaCO240.4 mmHg。(4)便常規(guī)和隱血正常，便電解質(zhì)鉀27.39 mmol/L，鈉103.5 mmoL/L，氯138.6 mmol/L。(5)尿常規(guī)正常。尿電解質(zhì)鉀48 mmol/L，鈉85 mmoL/L，氯39 mmol/L。(6)立位腹部X線平片示腹部多發(fā)腸管積氣伴氣液平(圖1)。因臨床考慮先天性失氯性腹瀉，經(jīng)患兒父母知情同意后送檢SLC26A3基因分析，結(jié)果示患兒SLC26A3(NM_000111.2)基因第3外顯子檢測(cè)c.270_271insAA純合、pGly91Lysfs*3(圖2a)，為已報(bào)道突變[1]；其父母分別檢測(cè)到相同雜合突變(圖2b和2c)。確診為SLC26A3基因純合插入突變致先天性失氯性腹瀉。予患兒蒙脫石散3 g/次，每日2次，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散0.5g/次，每日3次口服，氯化鈉(4 mmol·kg-1·d-1)及氯化鉀(3 mmol·kg-1·d-1)口服治療后大便每日4～5次(入院時(shí)7～14次)，為稀水便，血電解質(zhì)正常，出院后繼續(xù)補(bǔ)充氯化鈉及氯化鉀。目前患兒4歲5個(gè)月，可正常上幼兒園，體質(zhì)量15.5 kg(第10百分位)，身高100 cm(第3百分位)，每日腹瀉2～4次，血電解質(zhì)維持在正常范圍。

圖1 患兒立位腹部X線平片示腹部多發(fā)腸管積氣伴氣液平

注：N.正常序列(大寫(xiě)字母為外顯子序列，小寫(xiě)字母為內(nèi)含子序列)；↓.插入的堿基；a.患兒；b.患兒母親；c.患兒父親

圖2 SLC26A3基因外顯子3檢測(cè)結(jié)果

討 論導(dǎo)致嬰兒及兒童慢性腹瀉病的原因多種多樣，包括常見(jiàn)的功能性腹瀉、感染性疾病和少見(jiàn)的累及免疫調(diào)節(jié)或腸上皮細(xì)胞功能的遺傳性疾病。其中基因突變致腸上皮細(xì)胞功能障礙的一類疾病通常表現(xiàn)為生后數(shù)月出現(xiàn)的大量水樣便，診治不及時(shí)將導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受和營(yíng)養(yǎng)不良。因此臨床醫(yī)生有必要提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

先天性失氯性腹瀉(congenital chloride diarrhea，CCD)是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因?yàn)镾LC26A3基因，主要臨床表現(xiàn)為胎兒羊水過(guò)多和腸管擴(kuò)張、早產(chǎn)，出生后出現(xiàn)腹瀉、低鉀血癥、低氯血癥、低鈉血癥及代謝性堿中毒，大便中氯離子>90 mmol/L可以明確診斷。本例患兒胎兒期羊水多，早產(chǎn)，生后2個(gè)月出現(xiàn)水樣瀉，低氯血癥、低鉀血癥和代謝性堿中毒，入院查大便中氯離子明顯升高，且氯離子大于鈉離子與鉀離子之和，因此臨床診斷CCD成立。SLC26A3基因檢測(cè)分析顯示本例患兒為c.270_271insAA純合突變，父母分別攜帶相同雜合突變，且該突變已報(bào)道[1]，故SLC26A3基因突變致CCD診斷明確。

目前在已報(bào)道的89個(gè)SLC26A3基因突變中，以錯(cuò)義突變、無(wú)義突變及小的缺失突變多見(jiàn)。國(guó)外研究顯示，該病基因型和臨床表型缺乏相關(guān)性[2]。截至目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的CCD病例7例，其中基因診斷5例[1,3-6]，其中4例為早產(chǎn)兒，且3例有羊水過(guò)多病史；1例為足月兒。腹瀉發(fā)生年齡為生后至2個(gè)月，2例大便氯離子>90 mmol/L。3例為純合錯(cuò)義突變，2例為復(fù)合雜合突變(1例為插入突變和錯(cuò)義突變，另1例為無(wú)義突變和錯(cuò)義突變)。本例患兒臨床表現(xiàn)典型，基因型為純合插入突變。在有限的國(guó)人CCD患兒中未觀察到基因型與表型間的相關(guān)性。值得注意的是，本例患兒尚表現(xiàn)有室間隔缺損和腹股溝疝，未見(jiàn)于國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例中。此外，有研究顯示[7]，具有相同基因型的同一家系不同成員臨床表型不同，具有相同基因型的患者對(duì)腹瀉調(diào)節(jié)劑的療效不同。

CCD目前尚無(wú)特效治療，獲得早期診斷及補(bǔ)充氯化鈉和氯化鉀的患兒，其生長(zhǎng)發(fā)育基本正常，預(yù)后較好。由于無(wú)法糾正原發(fā)病，腹瀉可持續(xù)終生，但隨年齡增長(zhǎng)，腹瀉次數(shù)減少。未經(jīng)有效治療的CCD患者可發(fā)生終末期腎臟病、腎臟鈣化、高尿酸血癥、腹股溝疝、精液囊腫、腸炎和男性不育[2]。因此對(duì)本例患兒進(jìn)行長(zhǎng)期管理和隨訪至關(guān)重要。

總之，CCD罕見(jiàn)，起病早，在臨床實(shí)踐中如果能夠盡早識(shí)別并診斷該病，長(zhǎng)期維持水電解質(zhì)酸堿平衡穩(wěn)定，則有助于改善其預(yù)后。