張浩 王麗

摘要：利伐沙班是一種Xa因子抑制劑，用于治療血栓?，F(xiàn)概括了在專利中原研公司對利伐沙班組合物的研究，為利伐沙班的制劑研究提供重要依據(jù)。

關(guān)鍵詞：利伐沙班抗血栓組合物

1、引言

心腦血管疾病已成為全球致病致死率最高的病因之一。而血栓癥作為心腦血管疾病的主要誘因，發(fā)病率呈逐年增加趨勢。臨床使用的血栓治療藥物主要有抗血小板聚集藥，抗凝血藥和直接溶栓藥。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Xa因子抑制劑是一類新型的抗凝劑，具有抗凝血作用強(qiáng)，可口服，與常用藥物及食物間的相互作用小等特點(diǎn)。目前在國外，利伐沙班、阿哌沙班、伊多沙班等Xa抑制因子抑制藥物相繼上市，其中利伐沙班是最具代表性的Xa抑制劑。

利伐沙班為噁唑烷酮類化合物，由拜耳/強(qiáng)生公司研發(fā)，于2008年在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，于2009年在澳大利亞上市，現(xiàn)已在中國正式上市，商品名位拜瑞妥。利伐沙班是全球首個口服直接Xa抑制劑，其通過抑制Xa因子以中斷內(nèi)、外源性的凝血途徑，抑制凝血酶的形成。

2、原研公司對利伐沙班組合物的研究

利伐沙班相關(guān)專利的國外主要申請人為拜耳公司，也就是其相關(guān)核心專利還是主要掌握在原研公司中。拜耳公司在2000年（申請日，下同）申請保護(hù)了利伐沙班后，進(jìn)行了外圍專利申請，并在2002年后開展專利網(wǎng)的布局，并且在2007-2008年申請量達(dá)到頂峰，在2005-2008年期間，其專利申請包含了化合物的改造、組合物或制劑、制備方法、晶型，也就是全方面的包含了涉及利伐沙班的相關(guān)專利。這種申請策略也符合藥物從研發(fā)到上市以及后續(xù)開發(fā)的一般規(guī)律。

利伐沙班組合物的專利申請主要是為了提高療效，增加溶解性、生物利用度，這類申請包括下面2個方面：

2.1.利伐沙班與其他藥物聯(lián)用

2003年，在WO03000256A1中首次公開了利伐沙班與氯吡格雷聯(lián)合用藥，兩者具有協(xié)同作用，能夠明顯改善抗血栓形成的治療。隨后，在專利WO2007039134A1中以利伐沙班和抗心率不齊藥的組合，用于防治血栓栓塞疾病和/或并發(fā)癥。而利伐沙班與乙?；畻钏岷虯DP受體拮抗劑（氯吡格雷）三者的聯(lián)合用藥（WO2008052671 A2），其具有協(xié)同作用，顯示高度顯著的血栓重量減少，能夠顯著改善抗血栓形成的治療。而在此之后，并未深入的研究利伐沙班與其他藥物的聯(lián)合用藥，而是在2014年提供一種新的苯并噁唑類化合物與利伐沙班的組合產(chǎn)品，用于治療血栓栓塞等疾病（WO2014195231A1）。

2.2.藥物制劑或劑型

利伐沙班作為口服的Xa抑制劑，為了提高其溶解度和生物利用度，在專利中常采用改進(jìn)藥物劑型的方式。在2006年，拜耳先后提出了親水形式的利伐沙班的口服的固體組合物，以改善利伐沙班的水溶性和穩(wěn)定性，提高其口服生物利用率（WO2005060940A2），以及可口腔給藥的含利伐沙班的具有改進(jìn)釋放性的固態(tài)給藥組合物，這種制劑可以降低服用頻率、調(diào)節(jié)活性成分釋放性而使血藥濃度恒定、副作用減?。╓O2006072367A1）。在2007年提出一種能夠口服的包含無定形和/或熱力學(xué)亞穩(wěn)定的結(jié)晶變體形式的利伐沙班的固體藥物劑型，其能夠快速釋放，而且還提高了活性成分的溶解度（WO2007039122A2）。而固體可口服的藥物劑型一直是研究的重點(diǎn)，其還在2014年提出包含利伐沙班的固體可口服的藥物劑型，使部分量的利伐沙班快速釋放和部分量以受控的（改良的、滯后的、延遲的）方式釋放（WO2014005934A1）。

原研公司申請的這類組合物專利主要是將利伐沙班與其他藥物進(jìn)行聯(lián)用，或針對原研藥物的性質(zhì)缺陷研究藥物制劑，進(jìn)而更好的對原研藥物進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā)利用。與原研公司相比，國內(nèi)主要是將利伐沙班制備成不同的劑型，如利伐沙班口服微球制劑（CN103550166A）、利伐沙班片劑（CN104055743A、CN104173313A）等，也主要解決利伐沙班溶出度、生物利用度等問題。雖然國內(nèi)的研究比較單一，但這也不失為一條快速而經(jīng)濟(jì)的研發(fā)途徑與申請策略。

3、結(jié)語

原研公司關(guān)于利伐沙班的組合物專利即將到期，這對于覬覦利伐沙班巨大市場的國內(nèi)外企業(yè)來說都是一重大機(jī)遇，在此之后勢必會有大量仿制藥跟進(jìn)申報上市，國內(nèi)企業(yè)在進(jìn)行利伐沙班制藥的后續(xù)專利的開發(fā)中，同樣要注意繞開原研公司對于利伐沙班仍然握有晶型、化合物共晶專利等核心專利，并可以根據(jù)自身對利伐沙班的研發(fā)適時挖掘出更加穩(wěn)定的晶型，或高生物利用度的利伐沙班制劑，并盡早申請專利保護(hù)，以開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)并又能繞開原研公司已有有效專利保護(hù)的產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)：

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[1]、Xa因子抑制劑的研究進(jìn)展，江凱，等，中國新藥雜志，第21卷第20期，第2380-2387頁，2012年.

作者簡介：

王麗（1987-），女，碩士研究生，研究方向：藥物制劑。