劉國慶 陳孟其 陳琦 胡秀靜

摘要：聯(lián)合化療是晚期胃癌的主要治療方法，多西紫杉醇近年來在消化道腫瘤治療上受到人們重視，被譽(yù)為20世紀(jì)90年代腫瘤化療的重大突破。本文采用由多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶組成的DCF方案聯(lián)合化療治療胃癌，研究發(fā)現(xiàn)此方案在TTP、OS和應(yīng)答率上均有明顯優(yōu)勢，但是其毒性更大，在臨床應(yīng)用上仍舊比較局限。

關(guān)鍵詞：DCF;聯(lián)合化療;胃癌

引言

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。盡管胃癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)顯著下降，但仍然在全世界惡性腫瘤的病死率中占第二位[1]。手術(shù)是治療胃癌最有效的方法。然而僅有30%～40% 的胃癌患者可通過單純的手術(shù)治療獲得治愈，大部分患者死于腫瘤的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。作為綜合治療重要組成部分的化療，是當(dāng)今治療胃癌的重要手段之一。目前仍舊缺少對胃癌具有特效的藥物，僅能緩解癥狀，延長生存期。單一用藥只用于早期胃癌需化療的患者或不能承受聯(lián)合化療的進(jìn)展期胃癌患者。因此對于晚期胃癌化療，聯(lián)合用藥成為更好的選擇。

DCF方案是由多西他賽（又稱多烯紫杉醇）、順鉑和5-氟尿嘧啶組成的治療胃癌的聯(lián)合化療方案，此方案在晚期胃癌全身靜脈化療、進(jìn)展期胃癌新輔助化療、聯(lián)合分子靶向治療、聯(lián)合放療以及靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療中均顯示出良好療效，但是其嚴(yán)重的毒副作用影響了DCF方案的臨床應(yīng)用。近年來隨著研究的深入和治療策略的完善，DCF方案不斷優(yōu)化，有著更為廣闊的市場應(yīng)用前景。

1.作用機(jī)制

多烯紫杉醇是由歐洲紅豆杉（Europe-an yew Taxus baccata） 葉中提取物10-deacetylbac-catin Ⅲ經(jīng)合成而來的半合成紫杉醇類似物[3]，它從根本上“凍結(jié)”由微管組成的細(xì)胞內(nèi)骨架，從而抑制癌細(xì)胞分裂。在一個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)微管聚合然后解聚，多西他賽促進(jìn)微管聚合并阻礙其解聚，從而阻止大量癌細(xì)胞分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。多烯紫杉醇的水溶性略大于紫杉醇，是一個(gè)更有潛力的細(xì)胞微管蛋白抑制劑。[4]

順鉑（cisplatin）是臨床上廣泛應(yīng)用的一種抗癌藥物，對多種惡性腫瘤有治療作用。它含有一個(gè)鉑原子、兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子，是一種結(jié)構(gòu)非常簡單的無機(jī)絡(luò)合物。通常認(rèn)為順鉑的抗癌作用機(jī)制是通過與癌細(xì)胞中的DNA結(jié)合，形成鏈內(nèi)、鏈間連結(jié)，影響DNA的功能，干擾DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等，從而消滅腫瘤。[5]

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作為抗代謝藥物，用于臨床治療結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等多種癌癥。它的結(jié)構(gòu)與腫瘤細(xì)胞所必須的代謝結(jié)構(gòu)尿嘧啶相類似，在同一系統(tǒng)酶中互相競爭，阻斷代謝環(huán)節(jié)，阻礙DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。[6]

2.毒副作用

研究顯示，多西紫杉醇單藥初治和復(fù)治晚期胃癌均取得較好療效，有效率為17%～24%，其兩藥或三藥聯(lián)合方案用于晚期胃癌，療效可達(dá)25%～60%。劑量限制性毒性主要表現(xiàn)為骨髓抑制[7]，一般為III、IV度骨髓抑制，往往是造成患者不能按時(shí)足量完成化療，或?qū)е禄颊甙l(fā)生嚴(yán)重感染而死亡的重要原因。[8]

DDP最主要的副作用，是對腎臟的損害，主要為腎小管、特別是遠(yuǎn)曲小管和集合管，呈局部急性、灶性壞死[9]。臨床上表現(xiàn)為，患者尿中有紅細(xì)胞、白細(xì)胞和顆粒管型，血清尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）升高，24小時(shí)尿肌酐清除率（Ccr）降低。[10]

5-氟尿嘧啶由于首過代謝顯著及親脂性較低，治療劑量與中毒劑量接近，多年來國內(nèi)外學(xué)者對5-FU進(jìn)行了大量的化學(xué)修飾工作，并對其藥理、毒理、代謝等進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：將5-FU適當(dāng)修飾可克服其吸收差的缺點(diǎn)，同時(shí)可提高選擇性，降低毒副作用。有些藥物已用于臨床，如呋喃啶、雙呋喃啶、氟尿嘧啶脫氧核苷及卡莫氟等[11]，毒性均比5-FU低，化療指數(shù)較5-FU高出許多。

2005年1月至2008年12月，江蘇省海安縣腫瘤醫(yī)院應(yīng)用多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶（5-FU）方案治療晚期胃癌46例，丁冬和[12]等人發(fā)現(xiàn)，化療引起的骨髓抑制為主要毒副作用，其中Ⅲ-Ⅳ度的白細(xì)胞下降占13.04%，經(jīng)皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子后恢復(fù)正常;其次為胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉，給予止吐藥物和輸液對癥處理均能治愈;脫發(fā)者停藥后1個(gè)月可再生;口腔黏膜炎經(jīng)對癥治療并加強(qiáng)口腔護(hù)理等處理后能治愈;患者未見化療相關(guān)性死亡。

研究表明，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、5-FU方案治療晚期胃癌療效好，毒副作用可以耐受。

DCF方案在胃癌中的應(yīng)用首次于2006年由V325試驗(yàn)[13]報(bào)道。V325試驗(yàn)共納入445例晚期胃癌患者，予其中221例DCF方案（多西他賽75mg/m2;順鉑75mg/m2，d1;5-Fu750mg·m-2·d-1，d1～d5;每3周重復(fù)1次）治療，予225例標(biāo)準(zhǔn)CF方案治療，結(jié)果顯示兩組治療總有效率（ORR）分別37%和25%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為5.6個(gè)月和3.7個(gè)月，中位總生存期（OS）分別為9.2個(gè)月和8.6個(gè)月，1年生存率分別為40%和32%，2年生存率分別為18%和9%;兩組3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為69%和59%，3/4級中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和復(fù)雜性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為82%和57%、65% 和31%、29%和12%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為14%和17%、14%和17%、19%和8%;DCF組中使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的患者復(fù)雜性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率降為12%，未使用者則高達(dá)27%。Bojic等[14]亦證實(shí)G-CSF可預(yù)防中性粒細(xì)胞減少，降低骨髓抑制發(fā)生率;與CF方案相比，DCF方案可顯著降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，并明顯延緩KPS評分的惡化開始時(shí)間（6.1個(gè)月對4.8個(gè)月）。DCF方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，然而并未對患者生活質(zhì)量造成明顯影響[8]。

為減少不良反應(yīng)，Wang等[16]納入119例晚期胃癌患者，給予減量 DCF方案（多西他賽60mg/m2;順鉑60mg/m2，d1;5-Fu600mg·m-2·d-1，d1～ d5;每3周重復(fù)1次）治療，結(jié)果顯示患者ORR為48.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.2個(gè)月，中位OS為10.2個(gè)月，3/4級中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和復(fù)雜性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為60.5%、52.1%和 12.6%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為2.5%、7.6%和12.6%，表明減量DCF方案可達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)DCF方案療效，并能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.小結(jié)

DCF方案在晚期胃癌全身靜脈化療、進(jìn)展期胃癌新輔助化療、聯(lián)合分子靶向治療、聯(lián)合放療以及靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療中均顯示出良好療效[20]，上述幾項(xiàng)試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，通過方案改良可更好地改善甚至克服其較為嚴(yán)重的血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，指導(dǎo)藥物的臨床應(yīng)用。因此DCF方案的使用不僅僅要對患者狀況進(jìn)行精準(zhǔn)的評估，嚴(yán)格篩選體力狀況好且能定期評估不良反應(yīng)的患者，在化療過程中還需要不斷完善、研究新的用藥方案，一方面爭取最大的療效，另一方面將不良反應(yīng)降至最低，DCF方案在胃癌治療領(lǐng)域?qū)?huì)取得更廣闊的應(yīng)用前景。