付世強(qiáng)　任利

摘要：最近研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）通過(guò)分泌型和膜結(jié)合型IFN-γ和TNF-α來(lái)選擇、識(shí)別腫瘤干細(xì)胞和未分化腫瘤細(xì)胞，從而阻止腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的重塑。當(dāng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤分化被阻斷時(shí)，通過(guò)IFN-γ和TNF-α的增加，腫瘤開始生長(zhǎng)并轉(zhuǎn)移。查閱NK細(xì)胞免疫治療進(jìn)展方面相關(guān)文獻(xiàn)，綜述如下。

關(guān)鍵詞：自然殺傷細(xì)胞；腫瘤干細(xì)胞；分化；腫瘤免疫；細(xì)胞因子

CD44，MHC I類，CD54和PD-L1細(xì)胞表面受體作為區(qū)分CSC /低分化腫瘤和分化良好的腫瘤的生物標(biāo)志物。

我們發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞和健康干細(xì)胞如牙髓干細(xì)胞（DPSCs），間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等共享表面受體譜，并對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的敏感[1]。由于它們?cè)诒硇秃凸δ芴卣魃系南嗨菩裕覀儗SC和低分化腫瘤一起稱為連續(xù)體，其中CSC代表干細(xì)胞樣群體，而低分化腫瘤可能作為CSC的后代。腫瘤亞群可能含有具有潛在的不同生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)和功能的異質(zhì)亞群，它們可能對(duì)腫瘤微環(huán)境的改變產(chǎn)生不同的反應(yīng)[2]。目前，我們尚不清楚靜止和分裂的干細(xì)胞是否對(duì)ADCC產(chǎn)生不同的反應(yīng)或表現(xiàn)出不同的表面受體表達(dá)譜。

在前期研究中，我們已經(jīng)鑒定了六種胰腺腫瘤細(xì)胞系，每種細(xì)胞系均分離自不同的患者（MP-2，Panc-1，BXPC3，HPAF，PL-12和Capan），根據(jù)其表面受體譜[3]和ADCC，發(fā)現(xiàn)他們處于不同的分化階段。分化差的MP-2和Panc-1腫瘤表達(dá)更高水平的CD44和更低水平的MHC I類和CD54。中度分化的BXPC3和HPAF表達(dá)中等至高水平的CD44和CD54以及中等水平的MHC I類。分化良好的Capan和PL-12具有較低的CD44表達(dá)和更高的CD54和MHC I類表達(dá)。因此，在NK介導(dǎo)的ADCC易感性增加和胰腺腫瘤差異分化之間存在直接相關(guān)性。

遺傳和生活方式因素誘導(dǎo)胰腺癌前病變階段NK數(shù)量和功能的喪失。

截至目前，很難確定免疫抑制是否由于發(fā)生在前腫瘤發(fā)生階段。我們通過(guò)KRAS突變小鼠喂食高脂肪熱量食物（HFCD）實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)。外周血，脾臟，胰腺和胰周脂肪組織中的NK細(xì)胞毒性降低，而與對(duì)照組WT小鼠相比，NK細(xì)胞毒性增加[4]。因此，雖然NK細(xì)胞毒性總是受到抑制，但取決于NK細(xì)胞或其相互作用細(xì)胞中的缺陷程度，或者可以看到兩種不同的IFN分泌譜。我們的研究結(jié)果也表明NK缺陷均由遺傳誘導(dǎo)胰腺癌惡變前期和生活方式因素可能導(dǎo)致胰腺癌胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

NK細(xì)胞細(xì)胞毒性的激活受胱抑素和組織蛋白酶的功能控制

組織蛋白酶C（也稱為二肽基肽酶I，DPPI）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)用于處理前粒酶B的溶酶體半胱氨酸蛋白酶。它起氨肽酶的作用，從N-末端去除兩個(gè)氨基酸殘基。半胱氨酸組織蛋白酶的活性受內(nèi)源性抑制劑胱抑素的調(diào)節(jié)[5]。我們最近研究表明隨著胱抑素F的增加，特別是其單體活性形式與組織蛋白酶C和H的活性降低相關(guān)，并因此降低分裂的激活的NK細(xì)胞中的前顆粒酶的活化。

結(jié)論：近年來(lái)，惡性腫瘤患者NK細(xì)胞研究取得了重大進(jìn)展，癌癥患者中NK細(xì)胞和T細(xì)胞的功能研究表明，要想成功治療癌癥需要恢復(fù)癌癥患者NK和T細(xì)胞功能。因此，將合適的同種異體NK細(xì)胞移植給腫瘤患者可能控制住腫瘤生長(zhǎng)?？梢詫⒋罅客N異體NK細(xì)胞與其他細(xì)胞組合形成的免疫治療策略如CAR-T，CAR-NK，抗PD-1 /和PD-L1抗體靶向和化學(xué)治療和放射治療以及腫瘤病毒治療是腫瘤根除的最終目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

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作者簡(jiǎn)介：付世強(qiáng)（1988-），男，漢族，青海大學(xué)碩士研究生，主要從事腫瘤基礎(chǔ)與臨床方面的研究。

通信作者：任利（1976-），男，漢族，碩士，主要從事腫瘤基礎(chǔ)與臨床方面的研究。