薛楚 黃芳

摘要：周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種化療藥物的常見副作用，如鉑類藥物（順鉑，奧沙利鉑，卡鉑），紫杉醇類（紫杉醇和多西紫杉醇），長春花類生物堿（長春新堿和長春花堿）和蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）。CIPN的一些癥狀包括痛覺過敏、異位疼痛和自發(fā)性感覺，如燒灼、麻木、痙攣和刺痛，這些癥狀將顯著降低患者的生活質(zhì)量。在這篇文章中，我們將介紹正在開發(fā)的藥物作用靶點并對其進行分析，以更好的開發(fā)治療CIPN的藥物，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵字：周圍神經(jīng)病變；阿片受體；G蛋白偶聯(lián)受體；離子通道

目前，化療藥物在癌癥治療中取得了一定程度的成功，但這些藥物也會伴隨嚴(yán)重的副作用，這些副作用主要包括：認(rèn)知缺陷（例如注意力分散，記憶力和執(zhí)行力下降），易疲勞和神經(jīng)功能的病變?；熞鸬闹車窠?jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是癌癥治療中最常見和廣泛報道的不良副作用之一。根據(jù)所使用的治療方案和持續(xù)時間，CIPN總體發(fā)生率在30%至80%之間。CIPN的癥狀包括疼痛，麻木，刺痛和溫度敏感，并且通常以雙腳對稱開始，同時出現(xiàn)在手上和腳上，呈對稱的遠端“手套和襪套”樣分布。CIPN的出現(xiàn)限制化療藥的使用劑量，延遲額外的治療周期，甚至導(dǎo)致提前終止治療。此外，化療結(jié)束后，CIPN頻繁持續(xù)甚至惡化，從而大大降低癌癥幸存者的生活質(zhì)量。盡管CIPN的流行率和嚴(yán)重程度很高，但目前還沒有有效的食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CIPN的藥物。我們將對正在開發(fā)的藥物作用靶點進行分析，以更好的開發(fā)治療CIPN的藥物，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。

1. 阿片受體

由于CIPN患者臨床的主要癥狀表現(xiàn)為疼痛，因此內(nèi)源性阿片受體常作為藥物開發(fā)的一個靶點。最近一項利用嚙齒動物脊髓和DRG組織的體外研究發(fā)現(xiàn)，長春堿誘導(dǎo)的異位疼痛與內(nèi)源性阿片受體活性降低有關(guān)。為了保持生物利用度，目前阿片受體的小分子配體的開發(fā)成為研究熱點。N-Naphthoyl-β-naltrexamine（NNTA），是μ-κ-阿片受體異聚體的選擇性激動劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)μ-κ-阿片受體在大鼠脊髓中形成異聚體，并且在雌性大鼠中似乎比在雄性大鼠中存在更多這些受體。NNTA以亞微摩爾濃度靶向μ-κ-阿片受體，是一種有效的鎮(zhèn)痛劑，對嚙齒動物的耐受性、身體依賴性等行為無影響。NNTA目前正在接受Blue Therapeutics公司的新藥研究（investigational new drug，IND）安全性研究，該公司計劃在申請成功后進行人體臨床試驗。新開發(fā)的丁丙諾啡小分子類似物BU08028，用于μ和nociceptin阿片受體，它在猴子中表現(xiàn)顯示有效的鎮(zhèn)痛效應(yīng)未伴有呼吸道抑郁或身體依賴性，是另一種潛在的候選藥物[1]。

2. G蛋白偶聯(lián)受體（CGRP受體）

2.1 大麻素受體（Cannabinoid receptors）

大麻素受體CB1和CB2作為潛在的疼痛治療靶點已被深入研究。CB1受體激動劑產(chǎn)生嚴(yán)重的擬精神病作用并有很大的濫用潛力，而選擇性CB2激動劑在臨床前模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用而沒有任何主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。各種CB2受體選擇性激動劑已被報道可在小鼠和大鼠中阻止CINP的發(fā)展和減輕已出現(xiàn)的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，氨基烷基吲哚類大麻素（aminoalkylindole cannabinoid）AM1241和大麻內(nèi)酯（cannabilactones）AM1710和AM1714以CB2而非CB1受體依賴性的方式，阻止并抑制由順鉑、紫杉醇或長春新堿誘導(dǎo)的嚙齒類動物機械痛和冷痛的發(fā)生發(fā)展。其他CB2受體選擇性激動劑MDA7、MDA19、JWH133和LY2828360被報道可預(yù)防和抑制紫杉醇誘導(dǎo)的機械痛和冷痛。β-石竹烯（β-Caryophyllene，BCP），一種CB2受體選擇性激動劑，存在于許多精油中（如：丁香油和大麻精油），可減弱已建立的紫杉醇誘導(dǎo)的機械性異常性疼痛。與非選擇性CB1/CB2受體激動劑（例如WIN 55，212-2和THC）相比，CB2受體選擇性激動劑如AM1710療效顯著，作用持久且無耐受性[2]。

2.2 細胞因子受體

細胞因子是由各種細胞釋放的小分子，包括傳統(tǒng)的免疫細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。它們在炎癥和疼痛中的作用已經(jīng)確立，包括直接激活初級傳入神經(jīng)，DRG神經(jīng)元和脊髓背角神經(jīng)元的能力。體外研究表明，在接觸順鉑，紫杉醇和長春新堿后，促炎性細胞因子如TNF-α和IL-1β的釋放增加，隨后，這些細胞因子可以通過多種方式促進CIPN，包括GABA介導(dǎo)的MAPK途徑對神經(jīng)元放電的去抑制，凋亡信號傳導(dǎo)和神經(jīng)元致敏。

Toll樣受體（TLR）是調(diào)節(jié)CIPN中細胞因子釋放的一個重要受體。雖然傳統(tǒng)上認(rèn)為TLR主要與先天免疫有關(guān)，但最近也發(fā)現(xiàn)它與疼痛有關(guān)。在紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN大鼠的DRG中，TLR4表達水平升高，而使用TLR4受體拮抗劑可顯著改善痛覺過敏。有關(guān)TLR信號在CIPN中發(fā)揮重要作用的另一依據(jù)是來自對敲除TLR4或TLR3的小鼠順鉑治療后疼痛反應(yīng)有所減弱。趨化因子MCP1（也稱為CCL2）及其受體CCR2已被證明在CIPN中發(fā)生改變。紫杉醇誘導(dǎo)CIPN大鼠脊髓星形膠質(zhì)細胞和DRG神經(jīng)元MCP1升高，CCR2在DRG細胞中表達升高。使用CCR2拮抗劑或?qū)CR2基因敲除可以減輕小鼠CIPN癥狀[3]。

2.3 α2腎上腺素受體

據(jù)報道，α2腎上腺素受體激動劑可樂定通過減少谷氨酸和P物質(zhì)的釋放以及通過超極化脊髓背角神經(jīng)元來顯著減少動物模型中的痛覺過敏。此外，腹腔注射可樂定可能通過脊髓p38-MAPK途徑減少奧沙利鉑誘導(dǎo)的異常性疼痛。結(jié)合其他有關(guān)α2腎上腺素受體干預(yù)神經(jīng)性疼痛的實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)α2腎上腺素能系統(tǒng)在疼痛中的作用尚存爭議。α2受體基因敲除小鼠的藥理學(xué)研究和研究表明，α2受體可通過抑制脊髓中神經(jīng)肽的突觸前釋放并作用于小膠質(zhì)細胞而在多種疼痛模型中發(fā)揮作用。然而，腦橋α2腎上腺素能激活將通過減弱下行抑制來增加疼痛。因此，對于該受體在CIPN中的潛在作用應(yīng)當(dāng)進行進一步的探討[4]。

3. 離子通道

離子通道是神經(jīng)元所有電活動的基礎(chǔ)。原則上，靶向作用離子通道來破壞疼痛信號可以在感覺傳遞的所有階段完成，從抑制初級痛覺受器的放電到抑制脊髓和大腦中的二級或更高階神經(jīng)元。選擇性靶向抑制疼痛信號最理想的方法是調(diào)節(jié)在初級痛覺受器中有大量表達的離子通道。TRPV1通道主要分布于初級痛覺受器，在大多數(shù)其他神經(jīng)元類型中很少或沒有表達。而其他幾個潛在的藥物靶點，包括Nav1.8和Nav1.9電壓依賴性鈉通道，在初級痛覺感受器中也有高表達，而在其他神經(jīng)元類型中表達很少，而Nav1.7鈉通道在更廣泛的外周感覺和交感神經(jīng)元中表達，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達很少。

電壓門控型Na+通道是最豐富的電壓門控離子通道之一，它與CIPN的發(fā)病及治療密切相關(guān)。例如，在人和大鼠紫杉醇引發(fā)的CIPN模型中，背根神經(jīng)節(jié)（DRG）組織Nav1.7通道表達上調(diào)，導(dǎo)致該離子通道功能增強。Nav1.7在奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN中也有表達，通過阻斷該離子通道可逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑治療后大鼠的痛覺過敏。使用小鼠敲除模型干擾Nav1.9的表達可預(yù)防奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛，這說明奧沙利鉑引起的CIPN中該類離子通道的重要性[5]。

結(jié)語

為了避免開發(fā)出的鎮(zhèn)痛藥物降低化療藥的抗癌效果必須依賴于將神經(jīng)毒性機制從腫瘤細胞毒性機制中分離出來，或識別神經(jīng)細胞特有的細胞特性，因此，CIPN是一個重要且艱難的挑戰(zhàn)。盡管如此，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)通過患者源性神經(jīng)元表型篩選、人類遺傳學(xué)、小鼠和人類細胞系基因組編輯、藥物設(shè)計和動力學(xué)的改進、生物標(biāo)志物的識別和臨床試驗設(shè)計等方面的結(jié)合，為CIPN的預(yù)防和治療提供了越來越大的成功可能性，而這些努力帶來了新的治療機會將使精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)方法成為可能。

參考文獻：

[1]. Yekkirala A S，Roberson D P，Bean B P，et al. Breaking barriers to novel analgesic drug development[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2017.8（16）：545-564.

[2]. Brewer J R，Morrison G，Dolan M E，et al. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy：Current Status and Progress[J]. Gynecologic Oncology，2015，140（1）.176-183.

[3]. Boyette-Davis J A，Hou S，Abdi S，et al. An updated understanding of the mechanisms involved in chemotherapy-induced neuropathy[J]. Pain Management，2018. 1758-1869.

[4]. Wolf S，Barton D，Kottschade L，et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy：Prevention and treatment strategies[J]. European Journal of Cancer，2008，44（11）：0-1515.

[5]. Ramesh M，Jaggi A S，Singh N，et al. Drug Therapy of Neuropathic Pain：Current Developments and Future Perspectives[J]. Current Drug Targets，2014，15（2）：210-254.