崔秋明

摘 要：疫苗是指具有抗原性，接種于機體可產(chǎn)生特異的自動免疫力，抵御傳染病發(fā)生或流行的制劑。在進行疫苗的生產(chǎn)制造時，可能會因為多種不穩(wěn)定因素的作用，而致使疫苗生產(chǎn)的質(zhì)量達不到標準。進而造成生產(chǎn)時間與成本浪費、危害接種人員健康安全等一系列負面影響。風險監(jiān)管是借用對風險的識別、衡量和控制，用盡可能低的成本令風險所導致的各類負面影響降到最低的監(jiān)管模式。模糊綜合評價法有效地將定性分析與定量分析結(jié)合在一起，此為解決特定條件下項目的多目標風險評估提供了科學、可行的思路。本文在前人工作的基礎上將“模糊綜合評價”應用于疫苗風險監(jiān)管工作中，給定量處理疫苗生產(chǎn)管理風險提供了一定參考。

關鍵詞：疫苗;風險監(jiān)管;模糊綜合評價;生產(chǎn)質(zhì)量

1 引言

疫苗是指具有抗原性，接種于機體可產(chǎn)生特異的自動免疫力，抵御傳染病發(fā)生或流行的制劑。疫苗是健康人群用于預防和控制傳染性疾病的產(chǎn)品，其生產(chǎn)水平及質(zhì)量安全與維護公眾健康密切相關 [1]。風險監(jiān)管是通過對風險的識別、衡量和控制，以最低的成本使風險所致的各種損失降到最低限度的管理方法 [2]。藥品風險監(jiān)管主要圍繞藥品安全性問題開展，通過上市前研究或上市后不良反應監(jiān)測，完成藥品風險評估、風險控制、風險審核和風險溝通的系統(tǒng)過程 [3]。利用風險監(jiān)管機制對疫苗生產(chǎn)過程進行評估，識別疫苗生產(chǎn)存在的質(zhì)量風險與主要問題。以此制訂有效的監(jiān)管措施，能夠最大限度地降低疫苗生產(chǎn)的質(zhì)量風險疫苗幫助人們對抗傳染病的肆虐，保護了人們的生命健康安全 [4]。疫苗作為特殊藥品形式，需要充分重視安全性風險監(jiān)管。

疫苗的生產(chǎn)工藝復雜，對生產(chǎn)環(huán)境要求高，貯存運輸過程中溫濕度變化易對其質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，因此屬于高風險藥品 [5]。在生產(chǎn)風險監(jiān)管中監(jiān)管人員對可能導致?lián)p失的項目不確定性進行預測、識別、分析、評估和有效地處置 [6]。風險監(jiān)管在生物疫苗生產(chǎn)中的應用主要是以法規(guī)的形式指導生物疫苗生產(chǎn)企業(yè)規(guī)避藥害事故或安全生產(chǎn)事件的發(fā)生，以最終保護廣大消費者的利益 [7]。模糊綜合評價法有效地將定性分析與定量分析結(jié)合在一起，此為解決特定條件下項目的多目標風險評估提供了科學、可行的思路 [8]。風險監(jiān)管能否在疫苗生產(chǎn)管理中得到有效應用，關鍵取決于評價方法的客觀有效性。本文在前人工作的基礎上將“模糊綜合評價”應用于疫苗風險監(jiān)管工作中，為定量處理生產(chǎn)管理風險提供了借鑒。

2 生物疫苗生產(chǎn)過程中風險監(jiān)管的特點及基本流程

2.1 特點

疫苗可分為病毒性疫苗和細菌性疫苗，由于組成、性質(zhì)以及生產(chǎn)工藝不同，其生產(chǎn)和質(zhì)量控制具有很強的特殊性。目前我國已將風險監(jiān)管機制納入到相關法規(guī)中，并嚴格要求企業(yè)需根據(jù)科學理念、工作經(jīng)驗等對整個藥品的生命周期進行風險監(jiān)管?？茖W的藥品風險監(jiān)管法規(guī)系統(tǒng)應包括法律、法規(guī)、規(guī)范性文件、指南和標準等，涵蓋風險監(jiān)管實踐全過程。與普通藥品相比，疫苗具有生產(chǎn)工藝復雜、生產(chǎn)周期長、對生產(chǎn)環(huán)境要求高的特點。為了促使疫苗的免疫原性得到保證，生物活性得到維持，需要將一定的保護劑添加于成品中。生物疫苗生產(chǎn)過程風險監(jiān)管強調(diào)的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進，從而保證決策的恰當性與有效性。只有有效識別疫苗生產(chǎn)全過程中的各種風險，才能夠全面控制影響疫苗質(zhì)量的因素，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.2 基本流程

質(zhì)量風險監(jiān)管是一項利用科學的指導和合理的決策來維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程。質(zhì)量風險監(jiān)管強調(diào)的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進，從而保證決策的恰當性與有效性。風險監(jiān)管主要由風險識別、風險評價與風險控制組成，對于生物疫苗來說，風險回顧也可作為風險監(jiān)管的一項基本要素。

首先建立影響評價對象的n個因素組成的集合，稱為因素集，可表示為：

然后，建立有m個評價結(jié)果組成的評價集：

再對各因素分配的權(quán)值，建立權(quán)重集，即表示為權(quán)向量：

式中：為對第i個因素的加權(quán)值，一般規(guī)定：

而對第i個因素的單因素模糊評價為V上的模糊子集：

則對該評判對象的模糊綜合評價B是V上的模糊子集：

根據(jù)權(quán)重A與單因素模糊評價矩陣R合成，進行模糊綜合評價求取評價模糊子集B。只有充分預測并分析各種潛在的質(zhì)量風險，才能夠制定并不斷完善質(zhì)量管理體系，保證疫苗質(zhì)量 [9]。風險識別、風險評價和風險控制通常是作為風險監(jiān)管的基本部分。對于生物疫苗生產(chǎn)來說，除了這些要素以外，風險監(jiān)管過程并不隨疫苗生產(chǎn)結(jié)束而結(jié)束，而是繼續(xù)進入生產(chǎn)結(jié)束后階段。風險回顧的應用可對信息中所涉及的風險問題進行評價，再將評價結(jié)果輸入反饋系統(tǒng)內(nèi)進行再次評審，以形成更為完善的風險監(jiān)管體系。

3 疫苗生產(chǎn)過程中的風險監(jiān)管

3.1 生產(chǎn)人員方面

大部分疫苗屬于無菌藥品，對于無菌藥品的生產(chǎn)過程，生產(chǎn)人員可能會是造成產(chǎn)品出現(xiàn)微生物污染的最大風險之一。正常情況下，人體會隨時散發(fā)出大量的微粒，這些微粒的表面又附著了一定量的微生物。人員導致風險的程度取決于人員對無菌原材料、產(chǎn)品、工器具、設備、與產(chǎn)品接觸的表面等暴露環(huán)境的干擾 [10]。生產(chǎn)人員的清洗消毒及分裝流程如下：

灌裝崗位工作使命： 保證裝量調(diào)節(jié)的有效性與精確性 、制品質(zhì)量均符合企業(yè)注冊標準。確保灌裝過程順暢。

分裝指令：依據(jù)分包裝指令，確認分裝制品名稱、批號、批量、分裝日期。

分裝前確認工作：提前30min打開百級層流罩，檢查無菌室內(nèi)壓差及溫濕度是否達到標準。

安裝分裝泵注意事項：連接分裝泵時須做好雙人復核工作。安裝分裝泵時須輕拿輕放。安裝分裝泵須順序依次安裝，檢查硅膠管的完好性。包括：與針頭、分液器、緩沖包。

安裝膠塞震蕩斗，調(diào)節(jié)膠塞震蕩斗交接口對位。

分裝過程中注意事項：分裝過程中注意對裝量進行檢測，操作人員每10分鐘用消毒液對手部進行消毒處理，分裝過程中嚴禁裸手操作，若發(fā)現(xiàn)問題應及時更換。人員應盡量少說話、少走動，分裝過程中不能撿拾掉在地上的物品。

清場內(nèi)容：分裝間的衛(wèi)生清潔消毒按相關區(qū)域清潔消毒標準操作，更換狀態(tài)標識卡。在生產(chǎn)過程中，進入無菌生產(chǎn)區(qū)的各類物料、工器具兇及設備等均可以通過不同形式的滅菌或消毒。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應當建立健全培訓管理制度與日常監(jiān)督考核機制，使從事生產(chǎn)的人員具有良好的質(zhì)量意識，能夠規(guī)范生產(chǎn)操作，以最大限度地降低人員對疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能造成污染的風險。疫苗生產(chǎn)工藝流程如圖所示。

圖 疫苗生產(chǎn)工藝流程

3.2 生產(chǎn)設施設備方面

疫苗生產(chǎn)用設施設備通常包括潔凈、發(fā)酵、淮毒滅茵、純化、其他系統(tǒng)等。設施與設備是疫苗生產(chǎn)的必需硬件，生產(chǎn)設備的合理設計、正確選型、安裝與使用是疫苗質(zhì)量得以實現(xiàn)的基本保障。在生產(chǎn)過程中，凡是直接接觸藥品的容器具及設備表面都有可能帶入微粒或微生物，因此設備的清潔與消毒對于防止污染和交叉污染至關重要。為了確保合并罐能正常工作，操作人員在使用完畢后用干紗布將其擦拭干凈，保持合并罐水平放置。滅菌柜作為無菌藥品生產(chǎn)最重要的設備之一，其滅菌控制程序、物品裝載方式、熱分布與熱穿透情況、腔室壓差控制等對最終滅菌的效果有直接影響。

3.2 物料方面

疫苗生產(chǎn)的起始材料均為生物活性物質(zhì)，如生產(chǎn)用菌種、毒種和細胞株。如果登記信息不明確，將導致生產(chǎn)用菌毒種及細胞株的使用不可追溯。除了生物活性原材料外，各類原料、輔料、包裝材料以及佐劑、防腐劑甚至抗生素等對最終產(chǎn)品的質(zhì)量都具有重要影響。以物料供應商的風險角度來展開分析，疫苗生產(chǎn)企業(yè)對于物料供應商的控制和管理從某種程度上決定了購進物料的質(zhì)量。針對進入倉庫的物料，應按照其物理性質(zhì)、化學性質(zhì)及生物學特性等進行存儲與養(yǎng)護，并合理規(guī)劃倉庫的格局，避免物料性質(zhì)發(fā)生變化。

4 結(jié)論

為了避免疫苗生產(chǎn)過程中發(fā)生交叉污染等風險，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應對疫苗生產(chǎn)的全過程進行合理驗證，并對生產(chǎn)過程進行深入的風險評估和研究。模糊綜合評價法能較好的解決多因素問題，具有系統(tǒng)性、科學性、可操作性以及前瞻性等特點。風險監(jiān)管活動是多層次、多視角、專業(yè)化、客觀性審視業(yè)務管理工作的過程。對不同業(yè)務工作的風險評價和以評價結(jié)論為依據(jù)的有效風險監(jiān)管活動可以清晰地透視出業(yè)務管理工作的薄弱環(huán)節(jié)。風險監(jiān)管是一個持續(xù)改進的過程，藥品監(jiān)管機構(gòu)應鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提高質(zhì)量風險監(jiān)管意識與能力，降低由于疫苗生產(chǎn)企業(yè)自身質(zhì)量保證體系不完善帶來的質(zhì)量風險。應在生物疫苗生產(chǎn)的不同環(huán)境建立生物疫苗生產(chǎn)風險預警體系，以便隨時發(fā)現(xiàn)生物疫苗生產(chǎn)過程中風險產(chǎn)生情況。

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