陸曉菡 邵昉 劉賀欽

摘 要：本文對(duì)勞拉替尼進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述，包括了原料藥與制劑基本信息、原料藥合成工藝、制劑處方組成、流行病學(xué)及市場(chǎng)前景。

關(guān)鍵詞：勞拉替尼；工藝；非小分子肺癌；市場(chǎng)

勞拉替尼[1]是Lorbrena的活性成分，是美國(guó)輝瑞制藥有限公司開發(fā)的第三代變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑，屬于小分子藥物。2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療在接受克拉唑替尼及至少一種ALK抑制劑后病情仍進(jìn)展，或在接受艾樂(lè)替尼或者色瑞替尼作為第一個(gè)ALK抑制劑治療后病情仍進(jìn)展的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小分子肺癌患者。該藥物的作用力是克唑替尼的40倍，是布加替尼的6倍。Lorlatinib能抑制克唑替尼耐藥之后的9種突變，布加替尼只能抑制劑2種，色瑞替尼能抑制4種，該藥具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)過(guò)能力，入腦效果較強(qiáng)。

1 勞拉替尼信息

1.1 原料藥信息

勞拉替尼的CAS號(hào)：1454846-35-5，分子式C21H19FN6O2，分子量406.41，該化合物存在一個(gè)手性中心，存在水合物晶型I、醋酸鹽晶型III、游游離堿晶型7等多個(gè)晶型。英文名稱Lorlatinib，研發(fā)代號(hào)PF-06463922。勞拉替尼為白色或類白色堿性粉末，pKa=4.92，具有pH依賴性，lgD=2.45（pH=9） 。

1.2 制劑信息

勞拉替尼制劑的劑型為薄膜包衣片劑；FDA批準(zhǔn)規(guī)格是 25mg、100mg兩個(gè)規(guī)格。片型特征為：25mg規(guī)格為棕黃色8mm圓形片劑，一面印有“Pfizer”另一面印有“25”和“LLN”；100mg規(guī)格為淡紫色8.5mmX17mm橢圓片劑，一面印有“Pfizer”另一面印有“LLN100”。本品包裝采用高密度聚乙烯瓶包裝，包裝規(guī)格為30片/瓶，保存條件為20-25℃。

1.3 適應(yīng)癥及不良反應(yīng)

本品適應(yīng)癥：適用于糖尿病患者的治療間變淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌癥（NSCLC）。

本品常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）：水腫，呼吸困難，認(rèn)知影響，疲勞，關(guān)節(jié)疼痛，外周圍神經(jīng)性病變，情緒效果，體重增加與腹瀉。

2 制備工藝

2.1 原料藥制備工藝

勞拉替尼的化合物專利為CN104169286B，于2016年6月在中國(guó)授權(quán)；原研公司專利給出7種合成路線，其中公斤級(jí)生產(chǎn)工藝路線如下圖所示：

2.2 制劑處方

處方組成：勞拉替尼、微晶纖維素、無(wú)水磷酸鈣、乙醇酸淀粉鈉、硬脂酸鎂。

包衣組分：羥丙基甲基纖維素2910、一水乳糖、聚乙二醇3350、甘油醋酸酯、二氧化鈦、四氧化三鐵/黑色氧化鐵、三氧化二鐵。

3 肺癌流行病學(xué)及市場(chǎng)前景

3.1 肺癌流行病學(xué)

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重影響人類健康的重要疾病，是當(dāng)今世界三大死亡原因之一[2]。其中，肺癌是世界上最常見的癌癥，同時(shí)其發(fā)病率為排名第一名的腫瘤，其發(fā)病率與致死率分別為11.6% 和18.4% 。2008 年全球肺癌新發(fā)病例預(yù)測(cè)是161萬(wàn)人，死亡人數(shù)約為138 萬(wàn)人，這些數(shù)據(jù)在惡性腫瘤新發(fā)病例與死亡病例中所占比例分別為13%和18%。肺癌發(fā)病率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)，并且發(fā)病率有向低年齡段移動(dòng)的趨勢(shì)；發(fā)的國(guó)家肺癌的發(fā)病率高于發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率；目前我國(guó)發(fā)病率是男性高于女性。肺癌的致病原因[3]有以下幾種：吸煙、遺傳、環(huán)境污染、職業(yè)暴露、飲食等。

3.2 市場(chǎng)前景

在非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)藥物類別中，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑銷售額將由2014年的21.17億美元增長(zhǎng)到2023年的34.67已美元。在中國(guó)市場(chǎng)，我國(guó)肺癌患者約有73萬(wàn)人，市場(chǎng)容量巨大。因此，該領(lǐng)域治療藥物有這廣闊的發(fā)展空間。臨床研究數(shù)據(jù)表明：第三代ALK抑制劑lorlatinib在非小細(xì)胞肺癌中具有安全性、高效性。藥智數(shù)據(jù)顯示只有原研公司在中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行了進(jìn)口注冊(cè)申報(bào)，無(wú)仿制藥品進(jìn)行申報(bào)。該藥的開發(fā)前景優(yōu)良，適合商業(yè)化開發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊衿記，康勁.勞拉替尼治療攜帶ALK或ROS1基因重排非小細(xì)胞肺癌患者的首項(xiàng)全球多中心非盲單臂臨床試驗(yàn)[J].循證醫(yī)學(xué)，2018，18（01）：43-47.

[2]姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（08）：1982-1986.

[3]錢桂生.肺癌流行病學(xué)與啟示[J].中國(guó)臨床醫(yī)生，2009，37 （09）：3-4.

作者簡(jiǎn)介：

陸曉菡（1984- ），女，碩士，工程師，華北制藥華勝有限公司，研究方向：藥品注冊(cè)與生產(chǎn)工作。

通訊作者：

劉賀欽（1981- ），男，碩士，高級(jí)工程師，華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司；研究方向：藥品及精細(xì)化學(xué)品研發(fā)工作。