戶麗娟, 劉衛(wèi)濤

(陜西省友誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 陜西 西安, 710068)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死以及非ST段抬高型心肌梗死[1]。他汀類藥物能進一步改善ACS患者預(yù)后[2-3], 但強化他汀類藥物可能會導(dǎo)致ACS患者肝功能損害。國外研究[4]報道，高強度他汀類藥物在ACS患者治療過程中導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的概率是0.5%～3.0%, 而國內(nèi)研究數(shù)據(jù)[5]則為8.9%。有研究[6]表明負(fù)荷劑量氯吡格雷與他汀類藥物聯(lián)合治療ACS能顯著降低血小板聚集率。氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥致肝功能損害的老年ACS患者中應(yīng)用較少。本研究評價氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥致肝功能損害的老年ACS患者中的有效性與安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年1月本院確診為ACS的老年患者160例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組各80例。對照組采用氯吡格雷治療，觀察組采用替格瑞洛治療。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡65～85歲; ② 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高在3倍正常上限以上。排除標(biāo)準(zhǔn): 排除患有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病的患者; 排除妊娠者; 排除凝血功能障礙的患者; 排除其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害的患者。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者及其家屬均知情且同意。

1.2 治療方法

所有患者均進行口服或靜脈保肝治療直至ALT及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平在正常值2倍以下。對照組采用氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量治療，此后75 mg/d口服維持, 1次/d。觀察組采用替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量治療，此后90 mg/d維持, 2次/d。2組患者均給予100 mg阿司匹林腸溶片治療, 1次/d。所有患者均于保肝治療結(jié)束當(dāng)天、采用氯吡格雷和替格瑞洛治療30 d時采集空腹靜脈血，置于裝有3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀管內(nèi)，按血栓彈性描記儀(TEG)分析流程進行檢驗[7]。采用血栓彈力圖檢測2組患者的血小板聚集率變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療3、7、30 d后的血小板聚集率、心腦血管不良事件(復(fù)發(fā)心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中)發(fā)生情況和用藥安全性(隨訪2個月和1年的主要出血事件、次要出血事件、呼吸困難和肌酐升高)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2組患者的基線臨床資料比較無顯著差異(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者的基線資料比較

觀察組治療3、7、30 d的血小板聚集率均顯著低于對照組(P<0.05), 見表2。對照組心腦血管事件發(fā)生率顯著高于觀察組(P<0.05), 見表3。2組患者均未發(fā)生主要出血事件，觀察組發(fā)生次要出血事件患者例數(shù)多于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組在隨訪2個月時呼吸困難發(fā)生率高于對照組，但隨后顯著減少, 2組患者均未發(fā)現(xiàn)肌酐升高，見表4。

表2 2組患者血小板聚集率的比較

與對照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者心腦血管不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

表4 2組患者用藥安全性比較[n(%)]

3 討 論

目前，冠心病已位于老年人致殘、致死疾病的第2位[8]。研究[9]顯示，75 歲以上的患者占ACS總發(fā)病人數(shù)的40%以上。因此，對老年ACS患者進行防治很重要。老年冠心病患者的特點有: ① 隨著年齡的增長，冠狀動脈粥樣硬化程度會逐漸加重。② 老年冠心病患者多合并高血壓、糖尿病等多種疾病，這些高危因素使得冠狀動脈病變程度很嚴(yán)重。③ 由于并發(fā)疾病種類多，此類患者多需要長期、大量服用很多藥物，導(dǎo)致各種藥物間相互作用風(fēng)險增高，增加了藥物抵抗的發(fā)生率。④ 高齡會增高缺血和出血概率。⑤ 該類患者癥狀不典型，因此容易延遲就診，導(dǎo)致錯過最佳的治療時間。當(dāng)老年ACS患者肝功能受到他汀藥物損害時，目前采取的做法是暫時停止他汀治療，待肝功能恢復(fù)后使用其他他汀藥物，或減少他汀藥物的使用劑量，或更換藥物的給藥方式，或使用非他汀藥物進行治療。他汀藥物是ACS患者的一線調(diào)脂藥物，本研究采用依折麥布替代他汀藥物進行治療。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林作為標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板藥物，已廣泛用于ACS的治療中，但氯吡格雷要經(jīng)過肝臟代謝才能活化，導(dǎo)致患者易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，并且氯吡格雷與受體結(jié)合會不可逆地導(dǎo)致ACS患者發(fā)生缺血和出血，增高不良事件的發(fā)生率[10]。替格瑞洛不需要肝臟代謝，可以直接發(fā)揮作用，是一種可逆的P2Y12受體拮抗劑，不存在與潛在藥物之間相互作用的問題。

本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組治療3、7、30 d的血小板聚集率均顯著低于氯吡格雷組，與劉曉雨等[11]研究一致。氯吡格雷抑制血小板聚集的效果低于替格瑞洛可能與以下因素有關(guān)[12-13]: ① 抑制血小板聚集這一過程的調(diào)控基因的多態(tài)性影響氯吡格雷外排; ② 氯吡格雷發(fā)揮血小板聚集的抑制作用需要細(xì)胞色素P450酶(CYP2C19和CYP3A5)代謝活化。同時，替格瑞洛在改善肌紅蛋白、肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶方面優(yōu)于氯吡格雷，能更快地修復(fù)損傷的心肌[14-15]。本研究隨訪期間均未發(fā)生大出血事件，但觀察組小出血事件發(fā)生比例高于對照組，主要包括血尿、牙齦出血、皮膚、黏膜出血等，均未給予藥物干預(yù)。對于出血的高?；颊咭苊馐褂锰娓袢鹇?。呼吸困難是替格瑞洛的一種常見并發(fā)癥狀[16-17], 目前發(fā)生機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組發(fā)生呼吸困難的例數(shù)多于對照組，但程度較輕，且均為早期發(fā)作，可自行緩解。對于ACS患者，替格瑞洛比氯吡格雷更易導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸困難，但并不影響治療。

綜上所述，替格瑞洛在治療他汀類藥物致肝功能損害的老年ACS患者中安全性高，患者均未出現(xiàn)主要的出血事件和呼吸困難癥狀，心腦血管事件的發(fā)生率低。