尹 嘉,洪曹棟,牛天福?

(1.山西省中醫(yī)藥研究院,山西 太原030012；2.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原030024)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)是一種通過(guò)導(dǎo)管技術(shù)開(kāi)通狹窄或閉塞的血管,使缺氧、缺血的心肌細(xì)胞充分再灌注,從而緩解胸悶、胸痛等臨床癥狀的治療方法。因其具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、緊急情況下可快速重建、開(kāi)通血運(yùn)等優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)發(fā)展迅速,已成為臨床診治冠心病的重要手段[1]。盡管PCI手術(shù)在冠心病的治療方面發(fā)揮了重要作用,但這一治療手段并不能徹底改變管腔的狹窄狀態(tài),只能使狹窄的管腔減少20%～50%,對(duì)于體內(nèi)紊亂的脂質(zhì)和糖類(lèi)代謝等一系列問(wèn)題也無(wú)法解決。近年來(lái)隨著藥物洗脫支架的廣泛應(yīng)用,PCI術(shù)后心血管疾病發(fā)生率已顯著降低,但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率仍可達(dá)15%～30%[2],再發(fā)心絞痛的發(fā)生率甚至可達(dá)80%～100%[3]。此外,圍手術(shù)期缺血再灌注損傷、無(wú)復(fù)流與慢血流、支架內(nèi)再狹窄、術(shù)后心理康復(fù)等問(wèn)題也日益嚴(yán)重,引起了臨床工作者的重視[4]。近年來(lái)的研究表明,中醫(yī)辨證調(diào)治對(duì)PCI術(shù)后恢復(fù)有積極作用。

本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則[5]、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,收集中醫(yī)治療冠心病PCI術(shù)后中醫(yī)處方92首,通過(guò)分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律,探討中醫(yī)治療冠心病PCI術(shù)后的用藥規(guī)律,以期為臨床更好地治療此病提供較為系統(tǒng)、客觀(guān)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源與篩選

1.1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 由兩位研究者共同從以下數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)2009年1月—2018年12月刊發(fā)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索：中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和Pub Med。查閱到含有冠心病PCI術(shù)后的中藥處方或中成藥處方的相關(guān)文獻(xiàn)204篇,摘錄處方共183條,未明確羅列處方組成或處方羅列不完整者52條,重復(fù)處方39條,經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)整理后的處方共92條,藥物151味。并將篩查結(jié)果進(jìn)行匯總。

1.1.2 數(shù)據(jù)處理 對(duì)收集處方中藥物名稱(chēng)根據(jù)普通高等教育“十二五”國(guó)家規(guī)劃教材《中藥學(xué)》進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。為防止降低藥物之間的關(guān)聯(lián)度,盡可能還原處方用藥的思想,需注意：①中藥經(jīng)過(guò)炮制后藥效相似者仍用原名,如紅參統(tǒng)一為人參,制半夏統(tǒng)一為半夏,炙黃芪統(tǒng)一為黃芪；②中藥入藥部位不同功效相似者仍用原名,如當(dāng)歸尾統(tǒng)一為當(dāng)歸,薤白頭統(tǒng)一為薤白,瓜蔞皮統(tǒng)一為瓜蔞；③對(duì)于中藥俗名和由于產(chǎn)地不同名稱(chēng)不同者統(tǒng)一用此味中藥的正名,如五爪龍統(tǒng)一為五指毛桃,川牛膝統(tǒng)一為牛膝,北沙參統(tǒng)一為沙參。

1.2 分析軟件

本研究采用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”軟件(由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供)。

1.3 處方的錄入與核對(duì)

由兩人將篩選出的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”,并由第三人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核,以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 提取數(shù)據(jù) 點(diǎn)擊登錄中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)并進(jìn)入臨床分析,在“西醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“冠心病PCI術(shù)后”,提取出治療冠心病PCI術(shù)后的全部處方。

1.4.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì),并將結(jié)果按照從大到小排序并導(dǎo)出。

1.4.3 組方規(guī)律分析 在支持度≥10%,置信度≥0.9條件下進(jìn)行用藥模式和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,按照藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低和藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度由高到低的順序進(jìn)行排序,列出高頻次藥物組合和藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果；并分別在支持度＝10%,置信度≥0.9條件下進(jìn)行高頻藥物組合網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

1.4.4 新方分析 依據(jù)處方數(shù)量,結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀,設(shè)置相關(guān)度為8,懲罰度為2,進(jìn)行聚類(lèi)分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法),分析獲得藥物間關(guān)聯(lián)度,并按關(guān)聯(lián)系數(shù)由高到低的順序列出結(jié)果,同時(shí)運(yùn)算得出核心組合與新處方,實(shí)現(xiàn)新處方的網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示頻次最高的三味藥分別是“丹參”(62)、“黃芪”(51)、“川芎”(46),詳見(jiàn)表1。

表1 處方中頻次＞10的藥物統(tǒng)計(jì)情況

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

2.2.1 處方中使用頻次≥10的藥物組合情況 在支持度為10%、置信度設(shè)置為0.8的條件下共得到87組藥物組合,按照藥物組合出現(xiàn)的頻次由高到低進(jìn)行排序,出現(xiàn)頻次最高的3個(gè)藥物組合依次是“川芎,丹參”(36次),“丹參,黃芪”(36次),“赤芍,丹參”(31次)。見(jiàn)表2。

表2 處方中頻次≥10的藥物組合情況

續(xù)表2 處方中頻次≥10的藥物組合情況

2.2.2 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析情況 分析“關(guān)聯(lián)規(guī)則”(支持度為10%,置信度為0.9)所得的出現(xiàn)頻次≥10的藥物組合,得到30條規(guī)則,結(jié)果見(jiàn)表3。并對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示,見(jiàn)圖4。

表3 方劑中使用頻次≥10以上藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則 (置信度≥0.9)

圖4 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示

2.3 基于熵聚類(lèi)的組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)反復(fù)試驗(yàn)后提示,設(shè)置相關(guān)度為8,懲罰度為2進(jìn)行聚類(lèi)分析時(shí)可得到相對(duì)最佳結(jié)果,故按此進(jìn)行聚類(lèi)得到兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度,將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.025以上的藥對(duì)進(jìn)行列表,見(jiàn)表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)聚類(lèi)的熵核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法的藥物間的關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ),按照相關(guān)度與懲罰度的約束,基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi),演化出核心組合11組,結(jié)果見(jiàn)表5。

表4 改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)嫡聚類(lèi)的核心組合

2.3.3 基于無(wú)監(jiān)督嫡層次聚類(lèi)的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上,點(diǎn)擊“提取組合”按鈕,運(yùn)用無(wú)監(jiān)督嫡層次聚類(lèi)算法,得到10個(gè)新處方,具體見(jiàn)表6,網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖5。

表6 基于嫡層次聚類(lèi)新處方

圖5 新處方網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

目前,西醫(yī)對(duì)于PCI術(shù)后綜合征的臨床療效欠佳,而中醫(yī)藥對(duì)于PCI術(shù)后綜合征的防治有諸多優(yōu)勢(shì),可顯著改善和緩解癥狀[6],是對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療的一種較好支持與補(bǔ)充。本研究為更加深入地總結(jié)冠心病PCI術(shù)后用藥規(guī)律,通過(guò)對(duì)收集到的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,進(jìn)而分析總結(jié)中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后的用藥規(guī)律,以期為臨床用藥提供較為客觀(guān)的理論依據(jù)。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,本研究處方中高頻藥物以“丹參、黃芪、川芎、當(dāng)歸、三七”等為主,以藥測(cè)證,可知冠心病PCI術(shù)后綜合征屬本虛標(biāo)實(shí)之證,以“氣虛血瘀”為主,可治以益氣活血、化瘀通絡(luò)。

本研究處方中高頻次的藥物組合以活血化瘀藥為主,主要包括“川芎,丹參”“丹參,黃芪”“赤芍,丹參”等,可見(jiàn)丹參是治療PCI術(shù)后的臨床組方常用藥物。丹參可活血止痛、祛瘀通經(jīng)、清心除煩[7],現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為丹參在降低血液黏稠度、改善血液流變學(xué)指標(biāo)、改善紅細(xì)胞變形性、抑制血小板聚集、阻止血栓形成、擴(kuò)張微血管等方面具有很好的作用,臨床常用于心血管疾病,是治療冠心病的常用藥物[8]。川芎活血行氣止痛,乃血中之氣藥,用于胸痹心痛,胸脅刺痛等癥[9]?，F(xiàn)代研究表明,川芎可用于缺血性腦血管疾病、中樞神經(jīng)缺血損傷、平滑肌痙攣等疾病的治療,在臨床上應(yīng)用廣泛[10]。丹參與川芎二藥合用,共同起到活血祛瘀、行氣止痛的作用,能很好地增加冠脈流量、提高缺血組織內(nèi)氧分壓、縮小梗塞范圍,保護(hù)心肌,調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)抵抗炎癥反應(yīng)[11-13]。黃芪補(bǔ)氣,氣行有助于推動(dòng)血行。有研究表明[14-16],黃芪皂苷、黃酮、多糖氨基酸等成分,能降低血小板粘附、抗血栓、強(qiáng)心擴(kuò)血管、減輕心肌缺血再灌注損傷等,從而起到改善心肌供血的作用。黃芪重在益氣,與補(bǔ)血藥合用增強(qiáng)補(bǔ)血養(yǎng)血之力；丹參與黃芪同用,可達(dá)益氣養(yǎng)血活血之效。赤芍為毛茛科芍藥屬植物,具有涼血、活血之功效,現(xiàn)代藥理研究表明,赤芍不僅具有抗血栓的作用,還可降低血漿過(guò)氧化脂質(zhì),減少動(dòng)脈壁的鈣沉積,抑制血小板聚集,發(fā)揮降血脂和抗動(dòng)脈硬化的作用。丹參與赤芍是臨床常用的活血化瘀藥對(duì)。

本研究在支持度為10%、置信度為0.9的條件下,得到關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖,圖中包括活血化瘀類(lèi)藥物：丹參、川芎、赤芍、三七、當(dāng)歸、桃仁、紅花、牛膝、水蛭、地龍；補(bǔ)氣類(lèi)藥物：黃芪、黨參、甘草；行氣類(lèi)藥物：郁金、降香、檀香；化痰類(lèi)藥物：瓜蔞、薤白、半夏、茯苓、陳皮；生津類(lèi)藥物：麥冬、葛根。共23味中藥,說(shuō)明在收錄的92首處方中,治療冠心病PCI術(shù)后,立法以活血化瘀為基礎(chǔ),兼以益氣行氣、化痰寬胸,較好地體現(xiàn)了中醫(yī)治療冠心病PCI術(shù)后的辨證理念。

不過(guò)當(dāng)今各醫(yī)家對(duì)冠心病PCI術(shù)后綜合征的認(rèn)識(shí)尚未達(dá)成一致,對(duì)其證型亦未統(tǒng)一,而針對(duì)分類(lèi)證素特征,各醫(yī)家結(jié)合臨床不斷開(kāi)發(fā)新的處方及治療方案,本研究通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次的聚類(lèi)分析,共得到了11組核心組合,并以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步演化出11條新處方,依據(jù)軟件的網(wǎng)絡(luò)展示功能,將得到的11條新處方合并為6條,現(xiàn)通過(guò)以方測(cè)證的方法將合并后的6條處方歸納如下：①處方1：由半夏、陳皮、白術(shù)、茯苓、降香、赤芍、桃仁、龍齒、遠(yuǎn)志、酸棗仁、柏子仁、香附組成,是在化痰逐瘀的基礎(chǔ)上,加用遠(yuǎn)志、酸棗仁、柏子仁等以增強(qiáng)寧神定志之效,適用于痰瘀互結(jié)、心神不寧之證；②處方2：由香附、五靈脂、延胡索、木香、雞血藤、桔梗、杜仲、川楝子等組成,針對(duì)肝郁氣滯而兼有血瘀之證；③處方3：由黃芪、麥冬、人參、黨參、葛根、仙鶴草、五指毛桃、萊菔子組成,黨參與黃芪相配伍是常見(jiàn)的組合用藥,用以補(bǔ)元?dú)?扶心正氣共同為君,葛根配黃芪升陽(yáng)舉陷,可用于氣陰兩虛血瘀之證；④處方4：由牛膝、紅花、三七、檀香組成,主要針對(duì)于氣滯血瘀之證；⑤處方5：由蘇木、川芎、連翹、薏苡仁組成,針對(duì)血瘀兼有濕熱之證；⑥處方6：由丹參、當(dāng)歸、生地黃、蒼術(shù)組成,方中丹參、當(dāng)歸、地黃具有養(yǎng)血活血之功,蒼術(shù)燥濕,適用于血瘀夾濕之證。這些新處方,臨床作用或以益氣通絡(luò)、活血化瘀為主,或以化痰降濁、理氣燥濕為要。

數(shù)據(jù)挖掘即對(duì)既往臨床用藥的規(guī)律與信息進(jìn)行挖掘分析以掌握其中的規(guī)律,本研究對(duì)納入的92條治療冠心病PCI術(shù)后處方用藥規(guī)律進(jìn)行了較為深入的分析研究,期望能為臨床治療冠心病PCI術(shù)后探索新的治療方案。不過(guò)本研究由于各方面的原因使得所收集的處方數(shù)量尚不充足,得到的結(jié)果可能有失偏頗,通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘得出的核心藥物組合及新挖掘處方,仍需各臨床醫(yī)家在臨證時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并運(yùn)用中醫(yī)藥理論和臨床研究進(jìn)一步分析驗(yàn)證?？傊?中醫(yī)藥在PCI術(shù)后的防治上優(yōu)勢(shì)明顯,其辨證分型與用藥規(guī)律值得我們更深入的研究。