岑?？?，楊劍波

賀州市人民醫(yī)院腺體血管外科，廣西賀州542899

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害女性的健康和生命。目前，乳腺癌的發(fā)病原因尚未完全闡明，已有研究認(rèn)為乳腺癌是多種因素共同作用的結(jié)果，乳腺上皮細(xì)胞在各種致癌因子的作用下異常增殖，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生[1]。內(nèi)源性激素在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，其中，雌激素暴露時(shí)間延長(zhǎng)是發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素[2]。乳腺、甲狀腺均屬于激素反應(yīng)性器官。甲狀腺激素是人體重要的激素，參與調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，與細(xì)胞的增殖、凋亡密切相關(guān)。甲狀腺激素水平的異?？捎绊懘贵w前葉催乳素的分泌，促進(jìn)物質(zhì)與能量的代謝[3]。催乳素是參與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要激素。有研究認(rèn)為，乳腺癌的發(fā)生可能與甲狀腺激素水平有關(guān)[4]，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于甲狀腺激素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系的相關(guān)研究較少。本研究探討了乳腺癌患者的甲狀腺激素和自身抗體水平變化，旨在為乳腺癌的臨床診療提供研究思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年2月賀州市人民醫(yī)院收治的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；②均為女性；③治療前1周接受過(guò)甲狀腺功能檢查；④治療前1周接受過(guò)血清甲狀腺激素和自身抗體水平檢測(cè)；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未接受過(guò)放療、化療等抗腫瘤治療；②有甲狀腺疾病病史，如亞急性甲狀腺炎后自愈、甲狀腺結(jié)節(jié)等；③雙側(cè)有濾泡增生，且甲狀腺功能正常；④合并肝腎功能不全、肥胖（體重指數(shù)≥28 kg/m2）、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)性疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入95例乳腺癌患者（觀察組），患者的年齡為32～68歲，平均年齡為（50.02±4.93）歲；體重指數(shù)為21.40～23.58 kg/m2，平均體重指數(shù)為（22.41±3.01）kg/m2。另外，選取同期于賀州市人民醫(yī)院進(jìn)行體檢的95例健康體檢者作為對(duì)照組，患者的年齡為31～70歲，平均年齡為（49.91±5.10）歲；體重指數(shù)為21.05～24.01 kg/m2，平均體重指數(shù)為（22.20±2.98）kg/m2。兩組患者的年齡和體重指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

對(duì)照組受試者和觀察組患者分別于體檢當(dāng)日和治療前1周采集了清晨空腹靜脈血5 ml，保存至抗凝管中，以3000 r/min的離心速度離心10 min，離心半徑為12cm，分離血清，提取上清液，置于低溫箱中保存待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）法檢測(cè)血清甲狀腺激素和自身抗體水平，其中，COBAS 6000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購(gòu)自瑞士羅氏公司，ECLIA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

檢測(cè)兩組受試者血清中的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）陽(yáng)性率，觀察并比較不同臨床特征乳腺癌患者的血清T3、T4、FT3、FT4、TSH 水平。自身抗體陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：TPOAb＞60 U/ml為陽(yáng)性；TRAb＞1.75 IU/L為陽(yáng)性[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺激素和自身抗體陽(yáng)性率的比較

兩組受試者的血清T3、FT3水平以及TPOAb和TRAb的陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的血清T4、FT4水平均明顯低于對(duì)照組，血清TSH水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.262、9.970、10.528，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組受試者血清甲狀腺激素水平和自身抗體陽(yáng)性率

2.2 不同臨床特征乳腺癌患者血清T3、FT3水平的比較

不同病理類型、腫瘤直徑和TNM分期乳腺癌患者的血清T3、FT3水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征乳腺癌患者的血清T3、FT3水平（n=95）

2.3 不同臨床特征乳腺癌患者血清T4、FT4、TSH水平的比較

不同病理類型、腫瘤直徑和TNM分期乳腺癌患者的血清T4、FT4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同病理類型、腫瘤直徑乳腺癌患者的血清TSH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者的血清TSH水平明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.294，P＜0.01）。（表3）

表3 不同臨床特征乳腺癌患者的血清T4、FT4、TSH水平（n=95）

3 討論

乳腺癌是目前的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌患者的病死率逐漸下降，但仍有相當(dāng)一部分患者因乳腺癌而死亡，因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療有助于控制病情，改善預(yù)后[5]。乳腺癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，從病因?qū)W角度分析，月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚、遺傳、婚育、童年期接受電離輻射、不健康的飲食習(xí)慣和生活方式、精神心理壓力大等多種因素均可導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展[6]。從基因分子學(xué)角度分析，體內(nèi)多種基因表達(dá)的異常和表觀遺傳學(xué)變異多相性導(dǎo)致的乳腺細(xì)胞分化、增殖、凋亡、DNA損傷修復(fù)過(guò)程失控是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的重要機(jī)制[7]。尋找乳腺癌的發(fā)病機(jī)制有助于為乳腺癌探索新的治療靶點(diǎn)，從而使乳腺癌患者獲益。

乳腺是一種激素反應(yīng)性器官，其生長(zhǎng)發(fā)育與內(nèi)分泌水平密切相關(guān)[8]。近年來(lái)，國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素水平與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)[9]。除了雌激素、孕激素外，乳腺細(xì)胞的分化程度與甲狀腺激素的調(diào)節(jié)機(jī)制亦有關(guān)[10]。有研究認(rèn)為，甲狀腺功能降低可提高乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。T3和T4是具有生物學(xué)活性的甲狀腺激素，其中，T4全部由甲狀腺分泌；T3主要由T4脫碘轉(zhuǎn)化而成，可促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝，維持機(jī)體的正常生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；FT3、FT4分別是 T3、T4與血清蛋白結(jié)合后形成的游離體，也是甲狀腺激素發(fā)揮生物學(xué)活性的主要形式[12]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者的血清T4、FT4水平均明顯低于健康體檢者，這可能是由于乳腺癌患者的血清碘水平降低，下丘腦、垂體對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)性降低，甲狀腺抑制物促進(jìn) T3、T4的降解而導(dǎo)致 T4、FT4水平下降[13]，因此，可將T4、FT4作為乳腺癌的輔助診斷指標(biāo)之一。

TSH是由腺垂體合成和分泌的重要激素，通過(guò)與促甲狀腺激素受體結(jié)合而發(fā)揮功能，可促進(jìn)甲狀腺激素的釋放，還可通過(guò)加強(qiáng)碘泵活性、促進(jìn)甲狀腺球蛋白合成、酪氨酸碘化等各個(gè)環(huán)節(jié)從而改善甲狀腺的功能[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的血清TSH水平明顯高于健康體檢者（P＜0.01），這是由于甲狀腺素在腫瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程中起重要作用，甲狀腺素通過(guò)作用于乳腺癌細(xì)胞表面受體，激活促分裂原活化的蛋白激酶通路，使細(xì)胞核表面的雌激素受體磷酸化，介導(dǎo)雌激素受體表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖[15]。因此，TSH可作為乳腺癌的輔助診斷指標(biāo)之一。TPOAb和TRAb均是甲狀腺組織免疫性損傷的敏感指標(biāo)。本研究中，與對(duì)照組比較，觀察組血清TPOAb和TRAb的陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示乳腺癌患者甲狀腺功能的異常與自身免疫性甲狀腺功能損傷可能無(wú)關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不同病理類型、腫瘤直徑和TNM 分期乳腺癌患者的血清 T3、FT3、T4和 FT4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者的血清TSH水平明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的乳腺癌患者（P＜0.01），提示T3、FT3、T4和FT4水平與乳腺癌的病理類型、腫瘤直徑和TNM分期均可能無(wú)關(guān)，不能用于鑒別或評(píng)估乳腺癌的病情。TSH水平與乳腺癌的TNM分期可能有關(guān)，晚期乳腺癌患者的TSH水平更高，因此可將TSH作為評(píng)估乳腺癌患者病情的重要指標(biāo)。分析其原因可能是由于血清中T4、FT4水平降低的反饋信號(hào)導(dǎo)致腺垂體分泌的TSH增加；下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素增加，直接作用于腺垂體而促進(jìn)TSH的分泌。此外，由于甲狀腺具有微弱的雌激素分泌功能，并存在雌激素受體，因此，當(dāng)甲狀腺的功能亢進(jìn)時(shí)，甲狀腺雌激素受體的表達(dá)水平提高，進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展。

綜上所述，乳腺癌患者的血清T4、FT4水平較低，TSH水平較高，且TSH水平與乳腺癌的TNM分期可能有關(guān)，與病理類型和腫瘤直徑可能無(wú)關(guān)。本研究的局限性在于納入的樣本量較少，未對(duì)三陰性乳腺癌等特殊類型的乳腺癌進(jìn)行分類研究。