張津京，張蕊，李艷

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽110001

原發(fā)心臟淋巴瘤（primary cardiac lymphoma，PCL）是指病變僅累及心臟和（或）心包的結(jié)外淋巴瘤。PCL在臨床上非常罕見，發(fā)病率僅占心臟腫瘤的1%～2%，占結(jié)外淋巴瘤的0.5%，最常見的病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）[1-2]。目前國內(nèi)尚未見關(guān)于原發(fā)心臟DLBCL的大宗研究，絕大多數(shù)病例均以個(gè)案的形式報(bào)道，本文通過收集國內(nèi)確診的原發(fā)心臟DLBCL的個(gè)案報(bào)道，從一般資料、臨床癥狀、輔助檢查及治療等方面總結(jié)中國原發(fā)心臟DLBCL的特征，以期對(duì)臨床工作起到一定的指導(dǎo)作用。

1 方法

以“原發(fā)心臟淋巴瘤”“心臟”“淋巴瘤”“大B細(xì)胞”“primary cardiac lymphoma”“diffuse large B-cell lymphoma”在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫和PubMed中檢索1986—2017年發(fā)表的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為原發(fā)心臟DLBCL；②患者為中國公民。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有足夠的診斷依據(jù)（病理結(jié)果）；②無法獲得全文。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共獲得關(guān)于原發(fā)心臟DLBCL的個(gè)案報(bào)道39篇，相關(guān)病例36例，發(fā)表時(shí)間為2002—2017年。本研究一并納入中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新近確診的1例原發(fā)心臟DLBCL患者的病歷資料。共收集病例37例，分析37例患者的診療資料。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集37例病例，其中男性23例，女性14例；年齡27～74歲，中位年齡61歲；大部分病例未提及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）檢測(cè)情況，僅有8例患者檢測(cè)HIV但均為陰性；病例2和病例20既往有腫瘤病史，并且進(jìn)行過多次化療；病例22既往有腎病綜合征病史，長期服用激素。（表 1[3-41]）

2.2 臨床特征

2.2.1 受累部位右心房是DLBCL最常見的受累部位，占78.4%（29/37），其次為右心室29.7%（11/37）、房間隔24.3%（9/37）、上腔靜脈21.6%（8/37）、左心房18.9%（7/37）、心包18.9%（7/37）、三尖瓣16.2%（6/37）、下腔靜脈13.5%（5/37），還可累及肺動(dòng)脈、肺靜脈、主動(dòng)脈、室間隔、左心室、冠狀動(dòng)脈、冠狀靜脈及房室結(jié)。48.6%（18/37）的患者出現(xiàn)不同程度的心包積液。

2.2.2 腫瘤大小37例患者中有23例提及腫瘤大小，其中腫塊最小為1.9cm×1.6cm，最大為14.0cm×12.5cm。23例患者中僅有3例患者有兩個(gè)腫塊，其余患者均為單發(fā)腫塊。

2.2.3 臨床癥狀氣促和胸悶是DLBCL最常見的癥狀，分別占67.6%和56.8%，其次為浮腫（37.8%）、咳嗽（16.2%）、心悸（16.2%）、消化系統(tǒng)癥狀（10.8%）、胸痛（10.8%），個(gè)別病例表現(xiàn)為乏力甚至?xí)炟?。僅有4例（10.8%）患者出現(xiàn)淋巴瘤常見的B癥狀發(fā)熱。

2.3 輔助檢查

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查37例患者中有16例患者描述血常規(guī)情況，2例白細(xì)胞（white blood cell，WBC）水平略高，1例血小板（blood platelet，PLT）水平降低，1例中度貧血，余12例患者均未見異常。有17例患者提及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測(cè)情況，均呈不同程度升高，中位LDH值為501 U/L（248～2322 U/L）。共有12例患者描述骨髓穿刺結(jié)果，均未見異常。

2.3.2 心電圖檢查37例患者中有22例描述了心電圖檢查結(jié)果，其中2例心電圖未見異常，20例出現(xiàn)心電圖異常改變，主要包括竇性心動(dòng)過速7例（35.0%）、房室傳導(dǎo)阻滯5例（25.0%）、T波改變5例（25.0%）、心房顫動(dòng)3例（15.0%），其他包括室性心動(dòng)過速2例及室顫1例，1例患者出現(xiàn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征。

2.3.3 影像學(xué)檢查僅2例患者未提及超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，余35例患者均出現(xiàn)超聲檢查異常，通過經(jīng)胸心臟彩超或經(jīng)食管心臟彩超發(fā)現(xiàn)心臟內(nèi)異常腫塊，并常伴有心臟多部位受累。計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）及磁共振成像亦可發(fā)現(xiàn)異常腫塊影，可以對(duì)超聲結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)且更清晰顯示病變的累及范圍。有6例患者行正電子發(fā)射斷層顯像-計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）檢查，均發(fā)現(xiàn)心臟腫物氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）代謝增高，且在化療后復(fù)查腫物消失[11-12,28,30,32,36]。

2.3.4 病理檢查所有患者均經(jīng)病理診斷，其中21例行心臟腫瘤切除術(shù)，7例經(jīng)胸腔鏡、經(jīng)皮、經(jīng)超聲、經(jīng)縱隔鏡等行穿刺活檢，3例因腫瘤廣泛浸潤行心臟腫瘤探查術(shù)，2例行原位心臟移植術(shù)[11,15]，2例分別通過取頜下淋巴結(jié)、腎上腺病理明確診斷，1例通過心包積液檢測(cè)腫瘤細(xì)胞診斷，1例通過胸腔積液、心包積液沉淀物免疫組化確診。

2.3.5 免疫組化結(jié)果37例患者中有6例患者未詳細(xì)描述免疫組化結(jié)果。CD20在1例漿母細(xì)胞DLBCL中呈陰性表達(dá)，在其余30例患者中均呈陽性表達(dá)；CD79a、Ki-67、CD10、B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6（B cell lymphoma/leukemia-6，Bcl-6）、多發(fā)性骨髓瘤原癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、CD3及CD5的陽性表達(dá)率分別為95.0%（19/20）、93.3%（14/15）、31.6%（6/19）、57.1%（8/14）、85.7%（12/14）、25.9%（7/27）、38.5%（5/13）；3例患者檢測(cè)c-myc均為陽性表達(dá)，13例患者檢測(cè)Bcl-2，其中9例為陽性表達(dá)，其中c-myc陽性表達(dá)的3例患者中Bcl-2均為陽性表達(dá)，為雙表達(dá)淋巴瘤；有9例患者檢測(cè)CD30，4例患者檢測(cè)間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），5例患者檢測(cè)EB病毒編碼的小RNA（Epstein-Barr virus-encoded small RNA，EBER），均為陰性表達(dá)。37例患者中有14例可以進(jìn)行Hans分類，其中生發(fā)中心B細(xì)胞型（germinal center B-cell subtype，GCB）4例，非生發(fā)中心B細(xì)胞型（non-GCB）10例。

2.4 治療及預(yù)后

37例患者中有23例進(jìn)行化療，單獨(dú)應(yīng)用CHOP方案4例（其中1例聯(lián)合放療），最長隨訪時(shí)間為8個(gè)月；應(yīng)用包括RCHOP方案的患者共14例，最長隨訪時(shí)間為88個(gè)月。37例患者中有5例未提及隨訪情況，3例失訪。共有9例患者死亡，其中有4例術(shù)中及術(shù)后2周內(nèi)死亡，1例診斷后因惡

病質(zhì)死亡，2例治療后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行放療及挽救化療無效分別于8個(gè)月及21個(gè)月死亡，2例于診斷后2個(gè)月死于心力衰竭及室性心動(dòng)過速。生存的20例患者，隨訪時(shí)間為1～88個(gè)月。1年生存率為24.1%（7/29），2年生存率為6.9%（2/29）。

表1 37例原發(fā)心臟DLBCL患者的病歷資料

3 討論

原發(fā)心臟的淋巴瘤非常罕見，盡管本文檢索了1986—2017年的病例，但原發(fā)心臟DLBCL的個(gè)案是從2002年才開始陸續(xù)報(bào)道的，這可能是由于淋巴瘤的細(xì)化分類在2001年才由世界衛(wèi)生組織（WHO）制定并指導(dǎo)臨床的診療[42]。在2011年以前國內(nèi)共有10例報(bào)道，而2016年、2017年共有14例相關(guān)病例報(bào)道，提示該疾病的檢出率有所提高，這與臨床檢查及診斷手段的進(jìn)步、醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展有關(guān)。超聲、CT及磁共振成像等檢查手段的廣泛應(yīng)用使心臟腫瘤得以早期發(fā)現(xiàn)，而心臟腫瘤切除、經(jīng)皮或經(jīng)超聲/CT引導(dǎo)下穿刺、經(jīng)胸腔鏡或縱隔鏡取病理等技術(shù)的成熟使心臟腫瘤得以早期明確診斷，可以為患者爭取治療的機(jī)會(huì)[38,43]。

原發(fā)心臟DLBCL主要累及右心系統(tǒng)，尤其是右心房，其原因尚不明確[43]。有學(xué)者猜測(cè)其可能是由于胸導(dǎo)管收集淋巴液引流至上腔靜脈，進(jìn)而直接進(jìn)入右心房、右心室[1]。除了心房、心室，原發(fā)心臟DLBCL還可以侵犯包括心包、心瓣膜、房室結(jié)、大血管、房室間隔的心臟任何部位。原發(fā)心臟DLBCL常常為單發(fā)腫塊，可向心腔內(nèi)生長壓塞心腔，亦可向心肌內(nèi)浸潤性生長，引起的臨床癥狀主要與腫瘤侵犯部位不同有關(guān)。?？梢饸獯佟⑿貝?、顏面部和（或）雙下肢浮腫、心悸、胸痛等非特異性癥狀及各種心律失常如竇性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、房顫及室顫，亦有因暈厥為首發(fā)表現(xiàn)的病例報(bào)道[39,43-44]，有文獻(xiàn)報(bào)道因腫瘤細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的類似于急性心肌梗死的ST段抬高樣心電圖改變的PCL病例[45]。而淋巴瘤常見的B癥狀發(fā)生率很低，及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腫塊非常重要[46-47]。本研究37例患者中行超聲檢查的35例患者均有陽性發(fā)現(xiàn)，提示心臟彩超是發(fā)現(xiàn)心臟腫塊最簡單直接的有效檢查手段，而如果有條件行CT、磁共振成像甚至PET-CT等檢查可以對(duì)病變的累及范圍及良惡性質(zhì)進(jìn)行有效的判斷[12,46-48]。

DLBCL是PCL最常見的病理亞型，亦有Burkitt淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤等類型[1,45-46,49]，病理結(jié)果是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。DLBCL根據(jù)Hans模型可分為GCB和non-GCB，而在原發(fā)心臟DLBCL中這種分類并未普遍應(yīng)用[1]。在本研究中，僅有14例患者可以進(jìn)行Hans分類，其中以non-GCB為主，占71.4%（10/14），而non-GCB型DLBCL預(yù)后較GCB型差[50-51]。另外，根據(jù)WHO分類中將免疫組化檢測(cè)同時(shí)具有c-myc和Bcl-2或Bcl-6蛋白陽性表達(dá)的淋巴瘤稱為雙表達(dá)淋巴瘤，這類淋巴瘤具有較差的預(yù)后[52-53]。而在本研究中，雖然僅有3例患者同時(shí)進(jìn)行了c-myc和Bcl-2的檢測(cè)，但結(jié)果顯示均為陽性，提示雙表達(dá)淋巴瘤在原發(fā)心臟DLBCL中可能占有較大比例，但這種猜測(cè)有待更多的病例進(jìn)行驗(yàn)證。而該3例雙表達(dá)淋巴瘤是否為雙打擊淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）無法得知，因?yàn)樵诓±龍?bào)道中均未進(jìn)行相關(guān)的報(bào)道[22,28,31]。在原發(fā)心臟DLBCL中評(píng)價(jià)c-myc和Bcl-2/Bcl-6蛋白表達(dá)以及c-myc和Bcl-2/Bcl-6基因重排是否對(duì)于評(píng)估原發(fā)心臟淋巴瘤的不良預(yù)后有幫助有待于更多的研究證實(shí)。Ki-67反映腫瘤的增殖指數(shù)，與腫瘤的惡性程度及預(yù)后相關(guān)[54]，本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)心臟DLBCL的Ki-67陽性表達(dá)率非常高，15例檢測(cè)Ki-67的患者中除1例陰性表達(dá)外，其余均為陽性表達(dá)，其中13例患者為70%～95%。

PCL的治療手段主要包括化療、手術(shù)治療和放療等，手術(shù)雖可切除一部分腫瘤組織，但并不能改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，化療是最有效的治療方法[1]。隨著利妥昔單抗在B細(xì)胞淋巴瘤中的廣泛應(yīng)用，RCHOP化療方案被越來越多地應(yīng)用到DLBCL。而在本研究中，單獨(dú)應(yīng)用CHOP方案化療的4例患者中1例失訪，中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月（2～8個(gè)月），而應(yīng)用RCHOP方案化療的14例患者中1例失訪，中位隨訪時(shí)間為9.5個(gè)月（2～88個(gè)月），提示RCHOP方案可能延長患者生存時(shí)間。有研究認(rèn)為心肌廣泛受累的PCL患者，需應(yīng)用更強(qiáng)的治療方案如柏林法蘭克福明斯特方案（Berlin-Frankfurt-Munster，BFM）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤99方案及自體造血干細(xì)胞移植等從而改善患者的遠(yuǎn)期生存[55]。日本曾報(bào)道1例原發(fā)心臟DLBCL患者在接受手術(shù)及術(shù)后6個(gè)療程的CHOP化療后被治愈，其生存期長達(dá)13年[56]，但本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)心臟DLBCL患者的1年生存率為24.1%，2年生存率僅為6.9%，預(yù)后極差。猜測(cè)可能與原發(fā)心臟DLBCL中non-GCB亞型居多、Ki-67較高及雙表達(dá)淋巴瘤的存在有關(guān)，其更有效的治療方案有待探索驗(yàn)證[57]。另外，本文入選的病例隨訪時(shí)間長短不一，由此統(tǒng)計(jì)出的生存率在一定程度上存在偏倚，期待更大樣本的臨床病例統(tǒng)計(jì)。

綜上所述，原發(fā)心臟DLBCL是非常罕見的腫瘤，預(yù)后差，需要更多的病例進(jìn)一步研究其病理特點(diǎn)、預(yù)后和分子標(biāo)志物，從而探索更有效的治療方案以改善患者預(yù)后。