鮑慧，年亮#，秦妮娜

延安大學(xué)附屬醫(yī)院1腫瘤科，2麻醉科，陜西延安716000

近年來肺癌的發(fā)病率日益增長，特別是在一些工業(yè)發(fā)達(dá)城市，肺癌發(fā)病率在男性惡性腫瘤中已居首位，女性發(fā)病率也迅速增高，居女性常見惡性腫瘤的第2位或第3位，嚴(yán)重危害患者的生命健康[1]。肺癌根據(jù)組織學(xué)分類可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC又包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌等。約80%的肺癌患者屬于NSCLC，往往在確診時已為晚期，難以根治性切除，因此治愈率不高，5年生存率僅為10%～15%。80%的SCLC對治療有較好的反應(yīng)，但5年生存率僅為2%～5%[2]。隨著對肺癌驅(qū)動基因的研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是肺癌的兩個重要驅(qū)動基因，為藥物研發(fā)指明了方向。有研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療療效顯著，不僅可以改善患者的無進(jìn)展生存時間，也延長了患者的總生存期[3-4]。本研究分析267例NSCLC患者的病歷資料，探討不同基因分型復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者的臨床特征及預(yù)后的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年5月至2015年5月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者；③患者臨床資料和診療信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途停止治療者；②妊娠期婦女；③合并其他腫瘤；④術(shù)后未復(fù)發(fā)；⑤資料不全或失訪者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共納入267例晚期NSCLC患者，其中，男151例，女116例；年齡26～86歲，平均（58.24±3.12）歲；腺癌172例，鱗狀細(xì)胞癌65例，腺鱗癌30例。

1.2 基因分型檢測方法

EGFR采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）進(jìn)行檢測；ALK采用免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC）進(jìn)行檢測。

1.3 隨訪

采用電話隨訪或門診復(fù)診的方式隨訪2年。隨訪內(nèi)容包括患者的性別、年齡、基因分型、腫瘤分期[5]、腫瘤類型、吸煙史、體力狀態(tài)評分（performance status，PS）、治療療效等。記錄患者的總生存時間，即從手術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的初診時間至隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；影響因素的分析采用Cox風(fēng)險回歸模型；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 267例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者的臨床特征

267例患者均進(jìn)行EGFR和ALK基因分型檢測，EGFR基因突變132例（49.44%），ALK重排51例（19.10%），同時具有EGFR基因突變和ALK重排患者1例（0.37%）。267例患者中Ⅳ期患者216例（80.90%），腺癌患者172例（64.42%），男性患者151例（56.55%），吸煙患者120例（44.94%）。

2.2 不同基因分型復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者臨床特征的比較

女性、有吸煙史、病理類型為腺癌的NSCLC患者EGFR基因突變率分別高于男性、無吸煙史、病理類型為非腺癌的NSCLC患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.24、5.40、5.02，P＜0.05）。年齡＜66歲、病理類型為腺癌的NSCLC患者ALK重排率分別高于年齡≥66歲、病理類型為非腺癌的NSCLC患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.19、5.35，P＜0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征NSCLC患者的基因分型[n（%）]

2.3 267例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者的總生存期

截至隨訪結(jié)束，共有171例患者死亡，其中，EGFR基因突變患者91例，ALK重排患者24例，同時具有EGFR基因突變和ALK重排患者1例，野生型患者55例。96例患者生存，其中，EGFR基因突變患者41例，ALK重排患者27例，野生型患者28例。267例患者的平均生存期為（14.15±2.67）個月。

2.4 影響復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的單因素和多因素分析

經(jīng)單因素分析顯示，女性、無吸煙史、PS評分為0～1分、腺癌、EGFR基因突變、接受酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）療法的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者的平均生存期均長于男性、有吸煙史、PS評分≥2分、非腺癌、無EGFR基因突變、未接受TKI療法的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)Cox多因素分析顯示，PS評分≥2分、未接受TKI治療、無EGFR基因突變是影響復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC生存的獨(dú)立危險因素。（表2、表3）

表2 影響復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的單因素分析（n=267）

2.5 影響EGFR基因突變晚期NSCLC患者生存的單因素和多因素分析

經(jīng)單因素分析顯示，PS評分為0～1分、接受TKI療法的EGFR基因突變患者的平均生存期均長于PS評分≥2分、未接受TKI療法的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)Cox多因素分析顯示，PS評分為≥2分、未接受TKI治療是影響EGFR基因突變患者生存的獨(dú)立危險因素。（表4、表5）

2.6 影響ALK重排晚期NSCLC患者生存的單因素分析

經(jīng)單因素分析顯示，接受克唑替尼治療的ALK重排晚期NSCLC患者平均生存期長于未接受克唑替尼治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)Cox多因素分析顯示，未接受克唑替尼治療是影響ALK重排患者生存的獨(dú)立危險因素（HR=4.22，95%CI：2.10～9.47，P＜0.05）。（表6）

2.7 影響野生型晚期NSCLC患者生存的單因素和多因素分析

經(jīng)單因素分析顯示，PS評分為0～1分、接受化療的野生型晚期NSCLC患者的平均生存期均長于PS評分≥2分、未接受化療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)Cox多因素分析顯示，PS評分為≥2分、未進(jìn)行化療是影響野生型NSCLC患者生存的獨(dú)立危險因素。（表7、表8）

表3 影響復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的多因素分析

表4 影響EGFR基因突變復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的單因素分析（n=133）

表5 影響EGFR基因突變復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的多因素分析

表6 影響ALK重排復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的單因素分析（n=52）

表7 影響野生型復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的單因素分析（n=83）

表8 影響野生型復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存的多因素分析

3 討論

NSCLC是一種常見的肺癌，占肺癌的80%～85%，是一種異質(zhì)性腫瘤，又進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌。晚期NSCLC的生存期取決于腫瘤細(xì)胞的惡化程度，良性腫瘤通?？梢员磺谐?，不會轉(zhuǎn)移到身體其他部位。惡性腫瘤容易轉(zhuǎn)移到身體其他部位，治療非常困難，患者的預(yù)后也較差[6-8]。在發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，生存期主要取決于腫瘤的擴(kuò)散范圍、患者的身體狀況以及治療方案的有效性。近年來，基于驅(qū)動基因標(biāo)志物的靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療使NSCLC的臨床診療水平有巨大提高[9-11]。

NSCLC常見的腫瘤驅(qū)動基因包括EGFR、ALK等，其中，EGFR、ALK是NSCLC重要的驅(qū)動基因。在本研究中，267例NSCLC患者中EGFR基因突變132例（49.44%），ALK重排51例（19.10%），野生型83例（31.44%），同時具有EGFR基因突變和ALK重排1例。經(jīng)過Cox多因素分析，PS評分≥2分、未接受TKI治療、無EGFR基因突變是影響復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。PS評分為≥2分、未接受TKI治療是影響EGFR基因突變患者的獨(dú)立危險因素。未接受克唑替尼治療是影響ALK重排患者生存的獨(dú)立危險因素。此外，EGFR基因突變多發(fā)生在女性、有吸煙史、腺癌患者，ALK重排多發(fā)生在＜66歲、腺癌患者。這與欒煥玲等[12]的研究發(fā)現(xiàn)女性、肺腺癌、有吸煙史的NSCLC患者EGFR基因突變率高于男性、肺鱗狀細(xì)胞癌、無吸煙史患者的結(jié)果一致。

晚期NSCLC作為靶點(diǎn)的基因突變較多，最常見的是EGFR基因突變，針對EGFR基因突變的藥物為EGFR-TKI[13-14]。本研究結(jié)果顯示，接受TKI治療的NSCLC患者的生存期為（32.17±6.68）個月，由此可知，靶向治療可有效延長患者的生存時間，而且對正常細(xì)胞傷害小，可以提高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量。ALK重排NSCLC，是一類驅(qū)動基因明確的肺癌類型，這一類型的NSCLC，對于新型靶向藥物——ALK高度敏感?？诉蛱婺嵊糜谥委烝LK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。在本研究中接受克唑替尼治療的患者生存期為（30.64±2.89）個月，可見，克唑替尼對延長患者的生存期效果顯著。這與石遠(yuǎn)凱等[15]的臨床試驗(yàn)中接受克唑替尼治療的患者比未接受克唑替尼治療的患者的生存期明顯延長的結(jié)果一致。

綜上所述，EGFR基因突變患者多發(fā)生于女性、有吸煙史、腺癌患者，ALK重排多發(fā)生于＜66歲、腺癌患者。影響不同基因分型復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者預(yù)后的因素差異較大，選擇分子靶向藥物治療可延長患者的生存期。