孔銳，沈丹，郝學(xué)軍

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院1呼吸疾病中心，2腫瘤科，重慶401120 3寧夏吳忠市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，寧夏吳忠751100

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，占所有肺癌的85%，嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1]。NSCLC早期多無典型癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，5年生存率低于18%，預(yù)后較差[2]。肺癌細(xì)胞可以釋放組織因子及促凝素等，抑制天然抗凝纖溶系統(tǒng)，使血液處于高凝狀態(tài)；而血小板聚集、血液高凝狀態(tài)又可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增加其侵襲行為，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而降低NSCLC患者的遠(yuǎn)期生存率。研究表明，抗凝藥物可以提高NSCLC患者的化療療效，改善患者的生存率[3-4]。低分子肝素鈣是臨床常用的抗凝藥物之一，本研究探討了低分子肝素鈣治療NSCLC患者的近期療效，及其對(duì)患者凝血功能及遠(yuǎn)期生存的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月至2014年3月寧夏吳忠市人民醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的NSCLC患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查首次確診為非小細(xì)胞肺癌，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；②既往未接受化療、抗凝治療等抗腫瘤治療；③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞60分；④預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有化療禁忌證者；②合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；③表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性者；④嚴(yán)重凝血機(jī)制異常者；⑤對(duì)低分子肝素鈣過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、病理類型、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案治療，具體用法：第1天，紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注3 h；第2～4天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注2 h。每3周為1個(gè)治療周期，共治療4～6個(gè)周期。治療期間NaHCO2堿化尿液，阿扎司瓊預(yù)防嘔吐，加強(qiáng)水化治療。中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)保護(hù)性隔離，并皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱則給予抗感染治療。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加低分子肝素鈣治療，在每個(gè)化療周期開始前1天，100 IU/kg低分子肝素鈣注射液皮下注射，每日1次，連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察并比較兩組患者的近期療效、治療前后的凝血功能相關(guān)指標(biāo)[血清凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）]水平及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[5]對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），所有靶病灶全部消失，全部淋巴結(jié)短直徑減少至10 mm以內(nèi)；部分緩解（PR），所有靶病灶直徑之和減少＞30%；疾病穩(wěn)定（SD），所有靶病灶直徑之和減少≤30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD），所有靶病灶的直徑之和增大＞20%，或所有病灶直徑之和絕對(duì)值增加＞5 mm，或出現(xiàn)一個(gè)或以上新發(fā)病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，治療有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采集所有患者治療前后的靜脈血3 ml，置于血凝檢測(cè)專用試管中，在雷杜RT2204C凝血儀上采用生物化學(xué)法檢測(cè)PT、APTT、TT及FIB、D-D水平。

1.4 隨訪

采用電話、門診復(fù)查的方式對(duì)所有患者進(jìn)行定期隨訪，觀察兩組患者的生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為78.0%（39/50），明顯高于對(duì)照組患者的52.0%（26/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.429，P＜0.01）；觀察組患者的治療有效率為40.0%（20/50），高于對(duì)照組患者的30.0%（15/50），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.099，P=0.295）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 凝血功能相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的APTT、PT、TT、FIB、D-D水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的FIB、D-D水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的FIB、D-D水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，觀察組患者中，10例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，6例患者出現(xiàn)血小板減少，不良反應(yīng)總發(fā)生率為32.0%（16/50）；對(duì)照組患者中，14例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，7例患者出現(xiàn)血小板減少，不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.0%（21/50）。兩組患者的不良反應(yīng)均為輕度，未進(jìn)行特殊治療，均自愈，且兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.073，P=0.300）。

表3 兩組患者治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)APTT（s）PT（s）TT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=50）27.01±4.06 26.82±3.21 12.13±3.01 12.36±3.99 15.01±4.29 16.22±5.04 4.62±0.31 3.06±0.15a b 1.35±0.09 0.69±0.06a b對(duì)照組（n=50）27.43±4.13 27.02±4.62 12.15±3.27 12.23±3.27 15.43±4.51 16.02±4.02 4.69±0.27 4.23±0.18 1.37±0.06 1.23±0.09

2.4 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，患者的隨訪時(shí)間為16～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間19個(gè)月。觀察組患者的中位生存時(shí)間為12.8個(gè)月（95%CI：9.542～16.652），長(zhǎng)于對(duì)照組患者的11.3個(gè)月（95%CI：7.256～13.955）；兩組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.311，P＜0.05）。

3 討論

血栓性疾病是晚期NSCLC的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。研究表明，約87%的NSCLC患者存在凝血功能相關(guān)指標(biāo)異常，而血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致深靜脈血栓的主要因素。NSCLC患者凝血功能異常的機(jī)制有以下三點(diǎn)：①腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)，導(dǎo)致抗凝和纖溶系統(tǒng)發(fā)生改變；②腫瘤細(xì)胞分泌與凝血活性改變相關(guān)的細(xì)胞因子，該因子與凝血因子Ⅶ形成復(fù)合物，激活凝血因子Ⅹ和Ⅺ，繼而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)，增加血液凝滯度；③腫瘤細(xì)胞可以促進(jìn)免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常，促使靜脈血栓形成[6]。已有研究顯示，化療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)，增加血液黏稠度，導(dǎo)致血小板聚集，使血液呈高凝狀態(tài)。Blom等[7]研究表明，化療可以增加肺癌患者深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于NSCLC的回顧性研究顯示，接受化療的NSCLC患者較未接受化療的患者更易出現(xiàn)血栓栓塞[8]。因此，晚期NSCLC在化療過程中需聯(lián)合抗凝治療，以改善患者的血液高黏狀態(tài)，降低靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Haas等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝治療，可以有效降低NSCLC患者的FIB、D-D水平及靜脈血栓發(fā)生率。

低分子肝素鈣是一種由腸黏膜獲取的氨基葡聚糖（肝素）片段的鈣鹽，其可以通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，改變抗凝血酶Ⅲ的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)而達(dá)到滅活凝血因子目的，因而具有顯著的抗凝效果[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的FIB、D-D水平均低于本組治療前（P＜0.05），且觀察組患者治療后的FIB、D-D水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示低分子肝素鈣可以改善NSCLC患者的血液高凝狀態(tài)；同時(shí)，兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示低分子肝素鈣抗凝治療是一種有效且安全可靠的方法。相關(guān)研究表明，低分子肝素可以改善NSCLC患者的臨床療效[11-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），表明低分子肝素鈣有助于提高NSCLC患者的化療療效。分析其原因可能為低分子肝素鈣可以有效抑制凝血系統(tǒng)活性，降低FIB、D-D水平，改善因血液凝滯導(dǎo)致的微循環(huán)障礙問題，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

Komurcuoglu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB表達(dá)水平升高的NSCLC患者的預(yù)后較差。梁柳丹等[14]研究表明，低分子肝素鈣治療組NSCLC患者的1、2、3年生存率分別為68.7%、42.4%、21.2%，均高于非低分子肝素鈣治療組患者的46.5%、20.3%、9.3%（P＜0.05）。鄧美玉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在最佳支持治療的基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣皮下注射可以明顯延長(zhǎng)Ⅳ期NSCLC患者的中位生存時(shí)間（53 dvs35 d，P＜0.05），降低NSCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的中位生存時(shí)間為12.8個(gè)月（95%CI：9.542～16.652），長(zhǎng)于對(duì)照組患者的11.3個(gè)月（95%CI：7.256～13.955），兩組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果一致。因此，糾正NSCLC患者血液高凝狀態(tài)有助于改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，低分子肝素鈣可以有效提高NSCLC患者的化療療效，降低患者的血液黏滯度。臨床對(duì)于NSCLC患者在無禁忌證的條件下，增加低分子肝素鈣治療，并動(dòng)態(tài)觀察凝血指標(biāo)改善情況，有助于提高臨床療效，改善患者預(yù)后。