陳達展，周成，崔海忠，徐細明

1湖北文理學院附屬棗陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北棗陽441200

2武漢大學人民醫(yī)院腫瘤科，武漢430060

腦轉(zhuǎn)移瘤是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的一種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。研究表明，25%～40%的NSCLC患者表現(xiàn)出一定程度的腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[1]。腦部放療（brain radiotherapy，BRT）作為一種治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移最常用的方法，主要包括立體定向放射外科（stereotatic radiosurgery，SRS）治療和全腦放射治療（whole-brain radiotherapy，WBRT）兩種方法，但其中位生存期僅為3～6個月[2]。也有研究顯示，化療聯(lián)合放療可使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期上升至6～12個月，而如果不經(jīng)治療，其中位生存期可能小于7周[2-4]。對于腦轉(zhuǎn)移瘤患者而言，化療具有很大的局限性，其原因是絕大多數(shù)化療藥物會被機體內(nèi)的血腦屏障阻擋，無法發(fā)揮很大的療效[5]。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）作為一種常見的口服型烷基化劑，已有研究顯示其可以通過血腦屏障[6]。TMZ治療大部分實體瘤（包括原發(fā)性腦腫瘤和轉(zhuǎn)移癌）具有較好的療效[7-8]。Qin等[9]研究表明，WBRT聯(lián)合化療（包括TMZ、卡鉑）可提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率，因此TMZ聯(lián)合WBRT是一種合理的治療選擇。然而也有研究表明，與單純WBRT相比，TMZ聯(lián)合WBRT治療并未延長患者的生存時間，且增加了不良反應的發(fā)生率[10]。本研究進行了隨機對照研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，系統(tǒng)評價BRT聯(lián)合TMZ與單純BRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的近期療效、遠期療效及不良反應發(fā)生情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、維普、PubMed和EMbase等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞：替莫唑胺、非小細胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移、放療；英文檢索詞：temozolomide、TMZ、NSCLC、radiotherapy。檢索時間為從建庫至2018年3月1日。

1.2 文獻的納入和排除標準

納入標準：①國內(nèi)文獻須發(fā)表于中文科技核心期刊，國外文獻采用英文全文發(fā)表；②文獻中所有患者均確診為NSCLC腦轉(zhuǎn)移；③包含統(tǒng)計需要的原始數(shù)據(jù)或生存曲線；④文獻比較了BRT聯(lián)合TMZ（觀察組）和單純BRT（對照組）治療的臨床療效；⑤文獻中的統(tǒng)計學方法可以精確表示數(shù)據(jù)且應用恰當，能準確得出優(yōu)勢比（odds ratio，OR）和相應的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。排除標準：①僅有摘要或前言的文獻；②文獻中的患者合并淋巴瘤和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癥狀；③單臂研究。

1.3 文獻的質(zhì)量評估

從以下幾個方面對各獨立研究進行質(zhì)量評估：①研究對象的納入標準及其治療模式是否符合本研究主題；②統(tǒng)計學方法是否正確；③研究設計是否嚴謹、科學；④是否就本研究存在的偏倚進行了討論；⑤該研究是否為前瞻性隨機對照研究。以上5項，每滿足1項為1分，總分≥3分視為質(zhì)量可靠。選2名研究者對文獻質(zhì)量進行獨立評估，同時對文獻資料進行核查，如果遇到有分歧的問題，應通過討論解決，如有必要，還可選擇第3名研究者協(xié)助解決。

1.4 異質(zhì)性檢驗

采用RevMan 5.2軟件對各研究的兩組患者客觀緩解率、6個月生存率、1年生存率、2年生存率、3級及以上血液和非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率的OR值進行異質(zhì)性檢驗，I2表示異質(zhì)性程度。I2＜50%時，采用固定效應模型進行分析；I2≥50%時，采用隨機效應模型進行分析。

1.5 發(fā)表偏倚評估

分別以納入分析的客觀緩解率、6個月生存率、1年生存率、3級及以上血液和非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率的OR值作為橫坐標，以SE（log[OR]）作為縱坐標繪制漏斗圖，對數(shù)據(jù)分布的對稱性進行觀察，評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出8篇符合要求的隨機對照試驗[11-18]，共668例患者，其中346例患者接受BRT聯(lián)合TMZ治療（觀察組），322例患者接受單純BRT治療（對照組）。（表1）

2.2 療效分析

2.2.1 近期療效的比較經(jīng)篩選，共8篇文獻報道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的近期療效[11-18]。共668例患者被納入，其中，觀察組患者的客觀緩解率為58%（200/346），對照組患者的客觀緩解率為43%（137/322）。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，所有被納入的患者在異質(zhì)性方面無顯著性差異（P=0.91，I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，對照組和觀察組患者的客觀緩解率比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.24，95%CI：1.59～3.15，P＜0.01）。（圖1）

2.2.2 6個月生存率的比較經(jīng)篩選，共8篇文獻報道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的6個月生存率[11-18]。共668例患者被納入，其中，觀察組患者的6個月生存率為71%（247/346），對照組患者的6個月生存率為54%（173/322）。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，所有被納入的患者在異質(zhì)性方面無顯著性差異（P=0.06，I2=48%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，對照組和觀察組患者的6個月生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.46，95%CI：1.74～3.47，P＜0.01）。（圖2）

表1 文獻檢索結(jié)果

圖1 觀察組和對照組患者客觀緩解率的Meta分析結(jié)果

圖2 觀察組和對照組患者 6個月生存率的Meta分析結(jié)果

2.2.3 1年生存率的比較經(jīng)篩選，共7篇文獻報道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的1年生存率[11-13,15-18]。共632例患者被納入，其中觀察組患者的1年生存率為36%（118/328），對照組患者的1年生存率為22%（67/304）。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，所有被納入的患者在異質(zhì)性方面無顯著性差異（P=0.49，I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，對照組和觀察組患者的1年生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.09，95%CI：1.45～3.01，P＜0.01）。（圖3）

2.2.4 2年生存率的比較經(jīng)篩選，共2篇文獻報道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的2年生存率[12,18]。共納入322例患者，觀察組患者的2年生存率為6%（11/173），對照組患者的2年生存率為9%（13/149）。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，所有被納入的患者在異質(zhì)性方面無顯著性差異（P=0.46，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，對照組和觀察組患者的2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.71，95%CI：0.29～1.73，P=0.45）。（圖4）

2.3 不良反應分析

2.3.1 3級及以上血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率的比較共8篇文獻報道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者3級及以上血液系統(tǒng)不良反應[11-18]，主要為白細胞減少、血小板減少、貧血。共668例患者被納入，觀察組和對照組患者3級及以上血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率分別為12%（41/346）和7%（23/322）。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，所有被納入的患者在異質(zhì)性方面無顯著性差異（P=0.58，I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，對照組和觀察組患者3級及以上血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.71，95%CI：1.01～2.89，P=0.05）。（圖5）

圖3 觀察組和對照組患者 1年生存率的Meta分析結(jié)果

圖4 觀察組和對照組患者 2年生存率的Meta分析結(jié)果

圖5 觀察組和對照組患者 3級及以上血液系統(tǒng)不良反發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3.2 3級及以上非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率的比較共7篇文獻報道了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者3級及以上非血液系統(tǒng)不良反應[11-15,17-18]，主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、脫發(fā)、眩暈、頭痛等。共566例患者被納入，觀察組和對照組3級及以上非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率分別19%（56/294）和13%（35/272）。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，所有被納入的患者在異質(zhì)性方面無顯著性差異（P=0.57，I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組與對照組患者3級及以上非血液系統(tǒng)不良發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.54，95%CI：0.97～2.44，P=0.07）。（圖6）

圖6 觀察組和對照組患者 3級及以上非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚

將所納入的文獻通過繪制漏斗圖可見，散點分布在直線兩側(cè)，并靠近漏斗中部，對稱性尚可（圖7）。所納入的文獻在客觀緩解率、6個月生存率、1年生存率、2年生存率及3級及以上血液和非血液系統(tǒng)不良反應方面存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖7 觀察組與對照組患者的客觀緩解率漏斗圖

3 討論

研究顯示，對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者給予BRT聯(lián)合TMZ治療和單純BRT治療，患者的中位生存期分別為8.6個月和7.0個月[19]。本研究中，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的2年生存率極低，故本研究未對2年以上生存率進行系統(tǒng)分析評價。

BRT聯(lián)合TMZ和單純BRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的近期療效和遠期生存情況尚存在爭論。Zhao等[19]研究結(jié)果顯示，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT+TMZ的近期療效優(yōu)于單純WBRT，但無進展生存期和總生存期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Bai等[20]的系統(tǒng)性分析結(jié)果顯示，對于腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT聯(lián)合TMZ治療的客觀緩解率高于單純WBRT治療，總生存期長于單純WBRT治療。另有隨機臨床試驗結(jié)果表明，接受TMZ聯(lián)合WBRT治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率高于接受單純WBRT治療的患者，但客觀緩解率的增加并未轉(zhuǎn)化為無進展生存期和總生存期的延長，且伴隨著不良反應的增加，接受TMZ聯(lián)合WBRT治療后，生存期＞12個月的患者非常少，說明聯(lián)合治療使患者生存期獲益較少[21]。

本研究分析表明，觀察組患者的客觀緩解率、6個月生存率和1年生存率均明顯高于對照組患者（P＜0.01）。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，其原因可能如下：①作為一種小分子脂溶性物質(zhì)，TMZ的生物利用度較高，口服后能夠快速吸收，而且容易穿透體內(nèi)的血腦屏障。一般情況下，TMZ在患者腦組織及腦脊液中的濃度是血漿中的30%～40%。TMZ在神經(jīng)系統(tǒng)中具有較高的殺滅腫瘤的作用；②TMZ聯(lián)合BRT具有一定的協(xié)同作用。主要表現(xiàn)在前者能夠破壞患者的血腦屏障，導致進一步開放血腦屏障，使得TMZ更容易通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增強抗腫瘤效果。兩組患者的3級及以上血液和非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，有待于更多隨機臨床試驗驗證。

本研究納入的8篇文獻不僅在放射劑量方面存在一定的差異，且TMZ用量及放療的分割方式均存在一定的差異。由此可知，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移，目前并沒有一套標準的治療模式。有研究表明3 Gy/f的放射劑量較2 Gy/f更為常見[22]。本研究納入的文獻大多采用40 Gy/20 f或30 Gy/10 f的治療模式。此外，本研究納入的文獻均顯示TMZ的最適用藥量為每天75～200 mg/m2，患者一般連續(xù)用藥5天，28天為1個周期。但是，由于沒有原始數(shù)據(jù)，本研究并未考慮TMZ和BRT劑量的亞組分析。

綜上所述，與單純BRT治療相比，BRT聯(lián)合TMZ治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率、6個月生存率、1年生存率均較高，但2年生存率未見明顯增加，且3級及以上血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生率在一定程度上升高。因此，BRT聯(lián)合TMZ治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的效果還有待進一步深入研究。