孔 瑩 徐 凱 王文濤 周德興 韓翠平

釓對比劑（gadolinium-based contrast agents，GBCA）自1988年正式被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準使用以來，每年均有超過3000萬劑量的釓對比劑在全世界范圍使用。2006年曾有一項研究指出腎功能不全的患者使用釓對比劑與腎源性系統(tǒng)纖維化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF） 的發(fā)生密切相關(guān)[1]；2014年Kanda等首次報道：連續(xù)使用GBCA會導(dǎo)致小腦齒狀核MR平掃時T1WI信號增高，提示多次應(yīng)用釓對比劑可能出現(xiàn)體內(nèi)沉積的現(xiàn)象[2]，引起了人們廣泛關(guān)注。本文針對釓對比劑腦內(nèi)沉積的相關(guān)問題進行總結(jié)，旨在提高我們對釓對比劑合理、安全應(yīng)用的認識。

釓對比劑的藥學(xué)特性

釓（Gd）是原子序數(shù)為64的重金屬，屬于鑭系元素，具有良好的順磁性。然而游離的Gd3+具有金屬毒性，可以取代生物體內(nèi)很多生物酶和肽鏈上的Ca2+，抑制其功能。因此將Gd3+與一些螯合劑反應(yīng)形成螯合物來作為磁共振增強檢查對比劑，擁有在體內(nèi)不易解離、毒性較低等特點。

釓對比劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為線狀及環(huán)狀，根據(jù)電荷量可分為離子型及非離子型（表1）。不同類型的釓對比劑穩(wěn)定性、解離度均不同，即在復(fù)合體內(nèi)解離成Gd3+的傾向不同[3]。解離度由高到低排序如下：非離子型線狀對比劑＞離子型線狀對比劑＞非離子型環(huán)狀對比劑＞離子型環(huán)狀對比劑。釓在體內(nèi)的毒性作用主要是由螯合物的解離度決定，線狀釓對比劑較環(huán)狀不穩(wěn)定，解離度更大，毒性亦更大[4-5]。

釓對比劑腦內(nèi)沉積的相關(guān)研究進展

1.釓對比劑腦內(nèi)沉積的證據(jù)

2014年Kanda等首次提出連續(xù)多次（至少4次）使用線狀GBCA進行增強MRI后，會引起MR平掃T1加權(quán)成像上齒狀核及蒼白球信號增高[2]。引起了人們關(guān)注，隨后很多研究結(jié)果均指出連續(xù)使用GBCA會導(dǎo)致大腦不同區(qū)域在MR平掃T1WI上信號增高，尤其是在小腦齒狀核部位；學(xué)者們采用信號強度比來描述評估增強前后齒狀核及蒼白球信號改變，間接證明腦內(nèi)釓沉積[2，4，6-7]。

2015年McDonald等使用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）首次在病理尸檢腦組織中證實線狀非離子型釓對比劑的沉積現(xiàn)象（在腎功能正常的人群中），成為釓對比劑腦內(nèi)沉積的直接證據(jù)[8]，并且采用透射電子顯微鏡和電子探針顯微分析進一步確定了釓在腦組織標本內(nèi)的沉積位置，釓主要沉積在腦內(nèi)灰質(zhì)核團，以齒狀核和蒼白球較為明顯。

2.釓對比劑腦內(nèi)沉積的影響因素

釓對比劑的類型不同，其穩(wěn)定性及解離度也不同，科學(xué)家們就此進行了大量的研究。2015年Radbruch等[9]及Kanda等[3]指出離子型線狀釓對比劑在蒼白球和齒狀核中有T1WI信號增高的趨勢，而非離子型環(huán)狀釓對比劑沒有此現(xiàn)象。同年Ramalho等[10]研究得出即使均為線狀釓對比劑，非離子型與離子型GBCA沉積程度仍不同，非離子線狀較離子線狀釓對比劑在T1WI信號增加更明顯。

目前對于線狀GBCA已經(jīng)達成基本共識：多次注射線狀GBCA進行磁共振增強檢查后更容易發(fā)生腦內(nèi)釓沉積現(xiàn)象，且非離子型線狀GBCA沉積更加明顯。但目前對于環(huán)狀GBCA研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，多數(shù)研究表明多次注射環(huán)狀GBCA后未發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)沉積[11-13]，Bj?rnerud等的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀非離子型釓對比劑在大劑量使用后腦內(nèi)T1加權(quán)成像信號輕度增加[14]，但是并沒有經(jīng)過病理證實。然而近來許多研究結(jié)果顯示多次注射環(huán)狀非離子/離子型釓對比劑后均可以在腦脊液中發(fā)現(xiàn)釓分布[15]。

腎功能正常、血腦屏障完整的情況下，同樣會發(fā)生釓沉積現(xiàn)象，且這種沉積現(xiàn)象與年齡、性別、基礎(chǔ)疾病類型均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性[9，11，16]。

3.目前對釓對比劑腦內(nèi)沉積機制的認識

釓對比劑腦沉積機制一度使眾科學(xué)家困惑，然而近來對于腦釓沉積的機制研究有了突破性的進展-對于血腦屏障完整的患者，腦內(nèi)淋巴循環(huán)為釓沉積的根源[15-19]。釓對比劑通過脈絡(luò)膜進入腦脊液，再通過血管及血管間隙進入腦內(nèi)，然后跟隨腦內(nèi)淋巴循環(huán)代謝。由于齒狀核和蒼白球區(qū)域毛細血管基底膜較薄弱，更容易發(fā)生釓對比劑的沉積[18]。

表1 目前臨床常用的釓對比劑

4.釓對比劑腦內(nèi)沉積的可能危害

國內(nèi)外至今仍然沒有明確的證據(jù)證明釓對比劑腦內(nèi)沉積現(xiàn)象能夠引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者其他系統(tǒng)的損傷，但是由于釓對比劑可以分布在羊水、乳汁中，并且能夠透過胎盤，以及釓沉積量與接受GBCA劑量相關(guān)等危險因素存在，仍需要大量研究探索釓對比劑腦內(nèi)沉積潛在的危害。

其實釓沉積不僅發(fā)生在腦內(nèi)，在皮膚、腎臟、骨組織、心臟等均有沉積現(xiàn)象。尤其是骨組織。目前有學(xué)者提出，如果腎功能正常的患者多次注射釓對比劑后出現(xiàn)軀干疼痛等癥狀，被認為是“釓沉積病”，但目前兩者的相關(guān)性并未得到證實。近來有文獻提出螯合療法 - 螯合劑 3，4，3-LI（1，2-HOPO）有助于清除體內(nèi)的沉積釓[19]，但仍需要大量的研究結(jié)果支持。

表2 2017年EMA發(fā)布GBCAs的使用建議

相關(guān)國際監(jiān)管機構(gòu)對腦釓沉積的安全應(yīng)用建議

基于現(xiàn)有證據(jù)，2017年7月國際醫(yī)學(xué)磁共振協(xié)會對使用釓對比劑進行臨床和科研用途提出如下推薦意見：謹慎使用所有釓對比劑，并對用藥情況進行詳細記錄，包括用藥時間、劑量、種類以及使用原因；由于目前并無證據(jù)顯示釓沉積有害，因此是否優(yōu)先選擇環(huán)狀對比劑而非線狀對比劑尚未明確；每個機構(gòu)必須決定是否需要將釓沉積的信息納入檢查知情同意書。FDA同樣認為磁共振增強檢查具有重要的臨床作用，目前腦沉積對健康的影響未知，且多項研究證明任何種類的GBCA均可能出現(xiàn)釓沉積現(xiàn)象，因此暫時不限制GBCA的使用。

與以上兩個機構(gòu)不同的是，2017年7月歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布了關(guān)于GBCA的決定，基于使用GBCA后發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)釓沉積的證據(jù)，限制在體部MRI檢查中使用某些線型GBCA（表2）。但針對已經(jīng)被限制使用的GBCA，如果有新的安全性證據(jù)獲得認可，EMA也不除外會改變當(dāng)前的限制。

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心也發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)信息通報》，指出應(yīng)謹慎使用GBCA，在必須使用的情況下，應(yīng)使用最低批準劑量，并在重復(fù)給藥前仔細進行獲益風(fēng)險評估；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時更新藥品說明書，加大合理用藥宣傳，同時應(yīng)加強上市后釓沉積的安全性監(jiān)測與研究，并及時將相關(guān)安全性信息傳達給醫(yī)務(wù)人員和患者。

在所有的指南性文件中，均充分肯定GBCA重要的臨床作用，當(dāng)前證據(jù)看來，存在明確臨床適應(yīng)證的情況下采用MR增強檢查其收益明顯大于風(fēng)險，使用GBCA過程中建議采用最小劑量原則。

總 結(jié)

認識具有反復(fù)性和無限性。釓對比劑在臨床已有近30年的使用歷史，針對腦釓沉積現(xiàn)象仍需要開展大量嚴謹規(guī)范的國際聯(lián)合研究，深度探究釓沉積安全性問題；臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生以及藥品生產(chǎn)、監(jiān)督部門應(yīng)當(dāng)立場一致：合理使用釓對比劑，把患者安全放在第一位，提高檢查效能。