金雅美 馮曉紅

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）已成為目前成人致盲的首要病因[1]，早期診斷是診治DR的關(guān)鍵。目前DR的診斷主要依賴眼科檢查，缺乏經(jīng)濟有效的生物學(xué)指標。DR與糖尿病腎病同為2型糖尿病主要的慢性微血管并發(fā)癥，兩者有著共同的病理生理基礎(chǔ)。血清胱抑素C（Cys C）作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，分子量較低，能自由從腎小球中濾過，并且完全被腎小管重吸收并分解代謝，被認為是評估腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）較理想的內(nèi)源性標志物[2]，但目前關(guān)于Cys C與DR的相關(guān)性研究則較少。本研究旨在探討2型糖尿病患者DR與Cys C之間的相關(guān)性及可能機制，為早期診斷DR提供線索，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年9月至2017年8月我院內(nèi)分泌科住院診治的2型糖尿病患者182例。所有患者均符合1999年WHO關(guān)于糖尿病的診斷及分型標準，排除資料不全、伴其他眼病或腎病、糖尿病急性并發(fā)癥、感染性疾病、腫瘤、風(fēng)濕性疾病、嚴重心肺疾病的患者。根據(jù)彩色眼底照相結(jié)果將患者分為3組：無糖尿病視網(wǎng)膜病變組（A組）82例，男39例，女43例，平均年齡（57.62±8.50）歲；非增殖性視網(wǎng)膜病變組（B 組）54例，男 26例，女 28例，平均年齡（57.61±8.00）歲；增殖性視網(wǎng)膜病變組（C組）46例，男22例，女24例，平均年齡（58.02±9.63）歲。并隨機選取本院體檢中心50例健康體檢者作為NC組，男24例，女26例，平均年齡（57.52±9.58）歲。各組間年齡、性別比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，且患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）所有研究對象均禁食12h，次日清晨抽取靜脈血測定各指標?？崭寡牵‵BG）、血肌酐（Scr）測定由Cobas全自動生化分析儀完成。糖化血紅蛋白（HbA1C）采取高效液相色譜法，Cys C采用乳膠增強免疫比濁法，同型半胱氨酸（Hcy）采用酶法，24h尿白蛋白排泄量（24h-UA）測定采用免疫比濁法，均嚴格按照試劑盒說明書的要求操作。（2）彩色眼底照相檢查：由專業(yè)眼科醫(yī)生師采用免散瞳眼底照相法在TOPCONNW8F眼底相機上完成，并根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變國際臨床分級標準對眼底病變進行分級診斷[3]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。以Pearson相關(guān)分析判斷Cys C與患者年齡及其他生化指標的相關(guān)性。以logistic逐步回歸分析DR與各變量間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間生化指標的比較 A、B、C組間FBG及HbA1C均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），但明顯高于NC組（P＜0.05或0.01）。B、C 組 Cys C、Hcy、24h-UAE 均明顯高于A組及NC組，且C組明顯高于B組（P＜0.05或0.01），但A組與NC組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。C組Scr水平明顯高于A、B及NC組（P＜0.05或0.01），但A、B、NC組間比較Scr水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 CysC與患者年齡及其他生化指標的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cys C與 Hcy、Scr、24h-UAE及年齡均呈正相關(guān)（r=0.857、0.859、0.362、0.168，均P＜0.05），而與患者 FBG、HbA1C等無相關(guān)性（r=0.281、0.346，均P＞0.05）。

2.3 DR與各指標相關(guān)性分析 以DR為因變量，其他各指標為自變量，行l(wèi)ogistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示：Cys C（β=0.335，P＜0.05）與HbA1C（β=0.216，P＜0.01）、FBG（β=0.052，P＜0.021）均為 DR 的獨立危險因素。

3 討論

DR作為2型糖尿病患者常見而嚴重的慢性微血管并發(fā)癥，有很高的患病率及致盲率，嚴重地影響患者生活質(zhì)量，加重社會經(jīng)濟負擔(dān)。隨著DR病情進展，治療難度增加，早期診斷是治療DR的關(guān)鍵。DR與糖尿病腎病同為糖尿病慢性微血管病變，有著共同的病理生理基礎(chǔ)，Cys C作為一種反映GFR的內(nèi)源性標志物，已廣泛用于早期診斷糖尿病腎病[2]，而目前關(guān)于Cys C與DR的相關(guān)性研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者Cys C水平明顯高于無視網(wǎng)膜病變者及健康對照者，且隨視網(wǎng)膜病變加重，Cys C水平明顯升高，與He等[3]研究一致。logistic逐步回歸分析表明Cys C是DR的獨立危險因素，隨著Cys C水平的升高，患者更易并發(fā)視網(wǎng)膜病變，提示在2型糖尿病患者中檢測Cys C水平對視網(wǎng)膜病變的早期診斷有一定的臨床價值。

DR的病理過程復(fù)雜，包括視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞受損，血管壁重構(gòu)，新生血管增生[4]以及神經(jīng)變性[5]等。Cys C是一種分泌性非糖基化堿性小分子蛋白，廣泛存在于機體有核細胞和體液中。動物研究表明，Cys C在大鼠的各層視網(wǎng)膜細胞和玻璃體中均有表達，可能參與上述DR的病理生理過程[6]。

Cys C參與DR的發(fā)病機制可能包括以下三方面：（1）Cys C是到目前為止最強的組織蛋白酶B抑制物，在正常生理條件下，Cys C與組織蛋白酶B水平保持平衡，從而維持機體中細胞蛋白與肽類代謝的平衡。一旦這種平衡被病理狀態(tài)打破，就可導(dǎo)致細胞外基質(zhì)及血管壁的重構(gòu)[7]。（2）Cys C亦可影響中性粒細胞等炎性細胞的遷移，參與炎癥過程，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，神經(jīng)變性等[8]。（3）Cys C可通過抑制半胱氨酸蛋白酶活性而升高血清Hcy水平。本研究亦發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中Cys C與Hcy水平呈正相關(guān)。Hcy可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進毛細血管增殖，激活凝血因子，加快血小板聚集[9]，從而導(dǎo)致DR的發(fā)生和進展。因此Cys C可能通過增加Hcy間接促使DR的發(fā)生和進展。

表1各組間生化指標的比較

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，Cys C與DR的發(fā)生、發(fā)展具有顯著相關(guān)性，臨床檢測Cys C水平對早期診斷DR存在一定指導(dǎo)意義，但Cys C參與DR的病理機制尚未明確，仍待進一步研究證實。