陳冬娜，馬玉潔，劉娜，馮宇，胡興勝#

1北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅人類健康。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌等，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因表達(dá)陰性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療建議行培美曲塞或其他含鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。對(duì)一線治療達(dá)到疾病控制的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，可選擇維持治療，維持治療的主要目的為提高腫瘤控制率、優(yōu)化療效、延長(zhǎng)患者生存期[2]。本研究對(duì)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院與北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的行培美曲塞長(zhǎng)期維持治療的29例晚期肺腺癌患者的病歷資料進(jìn)行總結(jié)，分析其臨床特點(diǎn)，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月至2016年6月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院與北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的行培美曲塞長(zhǎng)期維持治療的晚期肺腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診的初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性（ⅢB～Ⅳ期）肺腺癌患者，或一線化療未經(jīng)培美曲塞治療者；②至少有一個(gè)客觀可測(cè)量[影像學(xué)：計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）]的腫瘤病灶，采用螺旋CT和MRI掃描最大徑≥10 mm；③培美曲塞聯(lián)合鉑類化療后培美曲塞單藥維持治療，總治療時(shí)間超過18個(gè)月者；④臨床及生存資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)不明確者；②病理分期不明確者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入晚期肺腺癌患者29例，其中男性17例（58.6%），女性12例（41.4%）；年齡28～70歲，中位年齡54歲；≥65歲6例（20.7%），＜65歲23例（79.3%）；腫瘤分期：Ⅲ期3例（10.3%），Ⅳ期26例（89.7%）；EGFR基因突變9例（31.0%），ALK基因突變7例（24.1%），無基因突變3例（10.3%），未檢測(cè) 10例（34.5%）；吸煙者 6例（20.7%），不吸煙者23例（79.3%）；聯(lián)合化療6個(gè)周期者16例（55.2%），聯(lián)合化療小于6個(gè)周期者6例（20.7%），聯(lián)合化療大于6個(gè)周期者7例（24.1%）。

1.2 治療方法

所有患者均接受培美曲塞（500 mg/m2，第1天）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2，第1～3天）或卡鉑（AUC=5，第1天）或奈達(dá)鉑（80 mg/m2，第1～2天）方案化療，靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期，聯(lián)合化療3～8個(gè)周期。在培美曲塞用藥前1周開始口服葉酸400 μg/d，直至治療結(jié)束后21天停止；在培美曲塞用藥前1周應(yīng)用維生素B121000 μg肌內(nèi)注射，每9周1次；在培美曲塞用藥前1天、當(dāng)天及第2天均口服地塞米松片，每次4 mg，每天2次。聯(lián)合化療后單藥培美曲塞（500 mg/m2，靜脈滴注，第1天）維持治療，每3～4周為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展，每周期復(fù)查血常規(guī)、生化全項(xiàng)及心電圖。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察所有患者的近期療效、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、1年生存率、2年生存率、3年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

收集患者治療前1個(gè)月內(nèi)的影像學(xué)資料作為基線，每2個(gè)周期化療后進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查以評(píng)估療效。參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[3]進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），總有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。PFS定義為首次聯(lián)合化療開始至出現(xiàn)有客觀證據(jù)證明疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。不良反應(yīng)參照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)：0級(jí)，無不良反應(yīng)；1級(jí)，輕度不良反應(yīng)；2級(jí)，中度不良反應(yīng)；3級(jí)，重度不良反應(yīng)；4級(jí)，威脅患者生命的不良反應(yīng)。隨訪截止時(shí)間為2018年2月，中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月（20～65個(gè)月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，以PFS為因變量，以臨床特征為自變量，采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

截至2018年2月，29例晚期肺腺癌患者中，一線培美曲塞聯(lián)合鉑類治療27例，二線培美曲塞聯(lián)合鉑類治療2例；聯(lián)合化療后療效評(píng)價(jià)無CR患者，PR 12例（41.4%），SD 17例（58.6%），ORR為41.4%，DCR為100%；中位維持治療周期數(shù)為22個(gè)周期（9～59個(gè)周期），中位PFS為32個(gè)月（95%CI：27.998～36.002）（圖 1）。至隨訪結(jié)束時(shí)，7例（24.1%）患者死亡，11例（37.9%）患者仍在接受單藥培美曲塞維持治療，4例（13.8%）患者接受了靶向藥物治療，2例（6.9%）患者進(jìn)行對(duì)癥治療，4例（13.8%）患者調(diào)整化療方案治療，1例（3.4%）患者接受局部姑息放療。29例患者的1年生存率為100%，2年生存率為100%，3年生存率為87%。

圖1 29例晚期肺腺癌患者的無進(jìn)展生存曲線

2.2 晚期肺腺癌患者PFS影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、性別、吸煙狀況、腫瘤分期、基因突變情況、聯(lián)合化療療效、治療線數(shù)的培美曲塞長(zhǎng)期維持治療晚期肺腺癌患者的中位PFS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同聯(lián)合化療周期數(shù)、聯(lián)合化療最佳療效時(shí)周期數(shù)的培美曲塞長(zhǎng)期維持治療晚期肺腺癌患者的中位PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 29例晚期肺腺癌患者PFS影響因素的單因素分析

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

本組患者常見的化療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血小板降低、貧血）、消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）及轉(zhuǎn)氨酶升高。3～4級(jí)化療相關(guān)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，多發(fā)生于聯(lián)合化療期間，其中含順鉑化療方案導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)所占比例較多。維持治療期間最常見的不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高，但均為1～2級(jí)不良反應(yīng)，少見的不良反應(yīng)為皮疹、色素沉著、末梢神經(jīng)炎等，經(jīng)對(duì)癥治療后均能恢復(fù)正常。無因化療相關(guān)不良反應(yīng)死亡的病例。（表2）

表2 29例晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合化療階段及維持化療階段的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個(gè)酶，包括胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）、二氫葉酸還原酶（dihytofolate reductase，DHFR）及甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（glycine nucleosides formyltransferase，GARFT）等。通過多靶點(diǎn)抑制上述關(guān)鍵酶活性，可以導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙，使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期，從而控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]。多項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究結(jié)果均顯示，培美曲塞作為一線治療、維持治療及二線治療藥物均顯示出良好的療效[6-9]。Yang等[10]對(duì)JMDB研究[6]中的東亞人群（中國臺(tái)灣和韓國）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示東亞人群中生存數(shù)據(jù)與總?cè)巳航Y(jié)果相同，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療可以延長(zhǎng)非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療患者的中位PFS和中位總生存期分別為5.6、17.1個(gè)月，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療患者的中位PFS和中位總生存期分別為5.5、16.5個(gè)月。胡興勝等[11]報(bào)道，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案（PP組）一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的總緩解率與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP組）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但在亞組分析中，PP組中非鱗癌患者及腺癌患者的總緩解率高于GP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且PP組的不良反應(yīng)發(fā)生率低，因而PP組有較好的療效和較輕的不良反應(yīng)。

晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者一線治療及二線治療后，培美曲塞被證實(shí)是有效的維持治療藥物之一[12]。維持治療的理論基礎(chǔ)是Goldie和Coldman假說，該理論認(rèn)為早期使用非交叉耐藥藥物可以在耐藥性產(chǎn)生前增加殺傷腫瘤細(xì)胞的效能，使治療效果最優(yōu)化[13]。對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行維持治療是近年來肺癌治療的研究熱點(diǎn)[14]。JMEN研究[8]顯示，一線含鉑雙藥化療方案治療4個(gè)周期后，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者接受培美曲塞維持治療后，患者的中位PFS為4.5個(gè)月。2009年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[15]開始推薦在經(jīng)過一線含鉑類藥物聯(lián)合方案或單藥4～6個(gè)周期化療后疾病獲得有效控制或穩(wěn)定的非小細(xì)胞肺癌患者，可繼續(xù)原方案治療或改用培美曲塞維持化療直至疾病進(jìn)展。PARAMOUNT研究[16-17]表明，經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)治療的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者接受培美曲塞維持治療是有效的，且耐受性良好。中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015版）[18]推薦含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，對(duì)一線治療達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，可以選擇維持治療[同藥維持：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的藥物有培美曲塞（非鱗癌）和吉西他濱；換藥維持：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的藥物有培美曲塞（非鱗癌），對(duì)于EGFR基因敏感突變患者可以選擇表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）]。但CONVINCE研究[19]結(jié)果顯示，與化療（順鉑/培美曲塞一線化療后培美曲塞維持治療）相比，?？颂婺嵋痪€治療可以明顯延長(zhǎng)EGFR基因敏感突變的肺腺癌患者的中位PFS（9.9個(gè)月vs7.3個(gè)月），且耐受性良好。

本研究對(duì)培美曲塞聯(lián)合鉑類行一線或二線聯(lián)合化療后獲得疾病控制的晚期肺腺癌患者行培美曲塞長(zhǎng)期維持治療的病例進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示聯(lián)合化療后無CR患者，PR 12例（41.4%），SD 17例（58.6%），ORR為41.4%，DCR為100%，中位PFS為32個(gè)月（95%CI：27.998～36.002），分析時(shí)7例患者死亡，入組29例患者中位生存時(shí)間未達(dá)到，1年生存率為100%，2年生存率為100%，3年生存率為87%。本研究結(jié)果較同藥維持試驗(yàn)PARAMOUNT研究中維持組的中位PFS 7.4個(gè)月、1年生存率58%、2年生存率32%均顯著提高，PARAMOUNT研究中聯(lián)合化療為4個(gè)周期，本研究中聯(lián)合化療周期數(shù)為3～8個(gè)周期；本研究中單因素分析結(jié)果顯示，不同聯(lián)合化療周期數(shù)晚期肺腺癌患者的中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合化療周期數(shù)為6個(gè)周期時(shí)患者的中位PFS達(dá)到36.0個(gè)月，考慮一線聯(lián)合化療4～6個(gè)周期期間經(jīng)?？梢娔[瘤縮小，且與本研究選取病例均為聯(lián)合化療后單藥培美曲塞維持治療超過18個(gè)月的患者有關(guān)[20]。PARAMOUNT研究中，聯(lián)合化療時(shí)取得不同最佳療效的患者從維持治療中獲益一致，與本研究一致。本研究結(jié)果顯示，不同聯(lián)合化療最佳療效時(shí)周期數(shù)晚期肺腺癌患者的中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合化療6周期時(shí)取得最佳療效患者的中位PFS為36.0個(gè)月，明顯長(zhǎng)于2～5個(gè)周期時(shí)的中位PFS，究其原因可能與入組患者聯(lián)合化療6個(gè)周期的占比較高有關(guān)。馮婷婷等[21]報(bào)道，應(yīng)用培美曲塞一線治療不吸煙晚期肺腺癌患者的遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于吸煙患者，其可能機(jī)制為吸煙所致基因突變發(fā)生率增加，導(dǎo)致培美曲塞化療敏感性下降。本研究結(jié)果顯示，不吸煙患者的中位PFS為33.0個(gè)月，而吸煙患者的中位PFS為29.0個(gè)月，不同吸煙狀況晚期肺腺癌患者的中位PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），究其原因可能與本研究入組病例數(shù)少有關(guān)。陳夢(mèng)閣等[22]報(bào)道，培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的PFS與性別、年齡、吸煙、腫瘤分期及鉑類藥物的種類均無關(guān)，ALK基因斷裂融合是PFS相關(guān)的唯一變量，本研究中單因素分析也顯示年齡、性別、腫瘤分期、誘導(dǎo)化療周期數(shù)、治療線數(shù)等因素對(duì)PFS的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且基因突變狀態(tài)對(duì)PFS的影響也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但本組患者中單藥培美曲塞維持治療時(shí)間最長(zhǎng)的3例患者（分別為65、48、47個(gè)周期）均伴有ALK突變，可能與入組病例數(shù)少和未檢測(cè)比例（34.5%）高有關(guān)。

本組患者常見的化療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞降低、貧血、白細(xì)胞降低、血小板降低、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高。而CONVINCE研究[19]顯示，化療組的主要不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞降低（77.4%）、貧血（76.6%）、白細(xì)胞降低（70.1%）、惡心（54.7%）及轉(zhuǎn)氨酶升高（40.1%）等。在中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞降低、惡心及轉(zhuǎn)氨酶升高方面，CONVINCE研究與本研究基本一致，而貧血的發(fā)生率方面，CONVINCE研究較本研究明顯升高，考慮可能與本研究入組的男性患者（58.6%）及＜65歲患者（79.3%）所占比例較多有關(guān)。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合鉑類方案化療后單藥培美曲塞維持治療晚期肺腺癌是安全、有效的，且不良反應(yīng)輕。但本文為回顧性研究，不排除選擇偏倚和樣本量小等因素的影響，但結(jié)論與大樣本、多中心、前瞻性研究結(jié)果一致，為真實(shí)腫瘤世界中患者的治療提供明確依據(jù)。