曾甜，吳雙，康瑜，陳燦，楊攀，秦勤，張艷玲

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶400038

鼻咽癌是臨床常見的惡性腫瘤，約占全球所有惡性腫瘤的0.6%[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表的《全球癌癥報(bào)告2014》的統(tǒng)計(jì)分析顯示，80%的鼻咽癌發(fā)生在中國[2]，男性患病率是女性的2～3倍[1,3]，嚴(yán)重威脅居民的身體健康和生活質(zhì)量。鼻咽癌的早期發(fā)病癥狀較為隱匿，確診時(shí)超過50%的患者已進(jìn)展為局部晚期，且多已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響臨床療效[4]。因解剖位置的特殊性及對(duì)放射線的高敏感性，早期鼻咽癌僅接受放射治療即能達(dá)到滿意的療效；而同步放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌患者治療失敗的主要原因，因此，本研究探討誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療序貫輔助化療對(duì)局部晚期鼻咽癌患者的近遠(yuǎn)期療效及安全性，以期延長患者的總生存率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年11月至2017年11月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)檢查確診為Ⅲ～ⅣA期鼻咽癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④存在重癥感染、心力衰竭等放化療禁忌證；⑤哺乳期及妊娠期婦女；⑥濫用藥物、吸毒及酒精成癮的患者；⑦合并嚴(yán)重精神疾病的患者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入216例局部晚期鼻咽癌患者，其中男165例，女51例；年齡23～76歲，中位年齡為49歲；依據(jù)WHO的分型標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)患者進(jìn)行組織學(xué)亞型分型：角化型鱗狀細(xì)胞癌11例，分化型非角化性癌32例，未分化型非角化性癌173例；依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌癥分期第七版[7]對(duì)患者進(jìn)行TNM分期：T1期4例，T2期103例，T3期88例，T4期21例；N0期19例，N1期23例，N2期171例，N3期 3例；M0期216例；Ⅲ期（T1-2N2M0和 T3N0-2M0）192例，ⅣA 期（T1-3N3M0和T4N0-3M0）24例。

1.2 治療方法

所有患者均接受多西他賽+奈達(dá)鉑方案誘導(dǎo)化療：化療前1天，地塞米松8 mg口服，每天2次，連續(xù)3天，以預(yù)防血管水腫，同時(shí)使用止吐藥物對(duì)癥治療。第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。誘導(dǎo)化療結(jié)束后21天，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[8]對(duì)患者誘導(dǎo)化療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨后，所有患者接受同步放化療，放療采用適形調(diào)強(qiáng)放療，依據(jù)“2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)”[9]勾畫靶區(qū)，靶區(qū)處方劑量：①腫瘤靶區(qū)74 Gy；②頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)70 Gy；③臨床靶區(qū) 1（clinical target volume 1，CTV1）66 Gy；④臨床靶區(qū)2（clinical target volume 2，CTV2）54 Gy，共33次，每天1次，每周5次；放療期間接受奈達(dá)鉑同步化療，第1天，奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。放療結(jié)束后4周，對(duì)所有患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)束后，所有患者接受2個(gè)療程多西他賽+奈達(dá)鉑輔助化療，化療方案同誘導(dǎo)化療，輔助化療結(jié)束后4周，對(duì)所有患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST 1.1[8]評(píng)價(jià)患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），病灶全部消失并保持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最長徑之和減少30%以上并保持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最長徑之和增大20%以上并保持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和PD之間?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。每療程化療后觀察記錄患者癥狀、體征改變，每周復(fù)查血常規(guī)，每3周復(fù)查肝腎功能、心電圖；參考常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0（common terminology criteria for adverse event 4.0，CTCAE 4.0）[10]對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。采用電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)隨訪，每3個(gè)月1次，隨訪截止時(shí)間為2018年12月，觀察所有患者的1年生存率、局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效情況

誘導(dǎo)化療+同步放化療后患者的ORR為88.0%（190/216），誘導(dǎo)化療+同步放化療+輔助化療后患者的ORR為91.2%（197/216），均明顯高于誘導(dǎo)化療后患者的ORR為51.9%（112/216），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=66.946、81.122，P＜0.01）；但誘導(dǎo)化療+同步放化療后與誘導(dǎo)化療+同步放化療+輔助化療后患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 不良反應(yīng)情況

216例鼻咽癌患者均完成誘導(dǎo)化療、同步放化療及輔助化療，治療期間未發(fā)生致死性不良反應(yīng)。誘導(dǎo)化療期間白細(xì)胞減少（39.4%）和惡心嘔吐（35.2%）的發(fā)生率均較高，同步放化療期間口腔黏膜炎（100%）、惡心嘔吐（96.8%）和白細(xì)胞減少（95.8%）的發(fā)生率均較高，輔助化療期間白細(xì)胞減少（98.1%）、惡心嘔吐（85.6%）和血小板減少（59.7%）的發(fā)生率均較高。誘導(dǎo)化療、同步放化療和輔助化療期間的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=277.125、55.489、204.612、233.500、52.368、504.464，P＜0.01）。（表2）

表1 不同治療階段局部晚期鼻咽癌患者的臨床療效[n=216，n（%）]

表2 不同治療期間局部晚期鼻咽癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n=216，n（%）]

2.3 遠(yuǎn)期療效情況

216例局部晚期患者在為期1年的隨訪中，PD患者34例（以肺、肝、骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主），病死15例（13例因PD病死，1例因鼻腔大出血病死，1例死因不明）。Ⅲ期和ⅣA期鼻咽癌患者的1年生存率分別為93.8%（180/192）和87.5%（21/24），1年局部復(fù)發(fā)率分別為2.1%（4/192）和4.2%（1/24），1年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為12.5%（24/192）和20.8%（5/24）。為進(jìn)一步分析不同的T或N分期對(duì)Ⅲ期患者療效的影響，對(duì)TNM分期為Ⅲ期的患者進(jìn)行分層分析，分為T1-2N2M0組104例和T3N0-2M0組88例，兩組患者的1年生存率、1年局部復(fù)發(fā)率和1年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組Ⅲ期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期療效[n（%）]

3 討論

鼻咽癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，鼻咽癌對(duì)放療敏感，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，早期鼻咽癌僅接受放射治療即可[11]。但研究顯示，局部晚期及轉(zhuǎn)移性鼻咽癌單純放療的效果欠佳[12]，推薦放療與化療相結(jié)合的治療方案，如誘導(dǎo)化療、同步放化療和輔助化療。研究顯示，同步放化療已成為局部晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。Baujat等[13]的Meta分析結(jié)果顯示，放療聯(lián)合化療可以使局部晚期鼻咽癌患者的5年生存率增加4%～6%，無瘤生存率提高10%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降18%，生存獲益明顯。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因，在同步放化療前接受誘導(dǎo)化療，可明顯減少腫瘤負(fù)荷，快速緩解腫瘤對(duì)周圍組織的壓迫，消滅遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，達(dá)到優(yōu)化治療計(jì)劃、保護(hù)正常組織的目的，并可以觀察患者對(duì)化療方案的客觀反應(yīng)情況[14]。Sun等[15]開展的Ⅲ期、隨機(jī)、多中心臨床研究結(jié)果顯示，接受誘導(dǎo)化療+同步放化療的鼻咽癌患者3年無失敗生存率為80%，高于單純放化療患者的72%（HR=0.68，95%CI：0.48～0.97，P＜0.05），但接受誘導(dǎo)化療+同步放化療患者的總生存率并未顯示明顯優(yōu)勢(shì)。鄭柳玉等[16]的研究結(jié)果顯示，與單純同步放化療相比，誘導(dǎo)化療+同步放化療方案可行，但不能明顯提高患者的無進(jìn)展生存率和總生存率。為提高鼻咽癌患者的生存率，研究者對(duì)同步放化療+輔助化療的治療模式進(jìn)行探索，Al-Sarraf等[5]的研究中，同步放化療+輔助化療（順鉑+氟尿嘧啶）患者的3年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為69%和78%，均明顯高于單純放療患者的24%和47%，表明同步放化療+輔助化療可明顯改善鼻咽癌患者的預(yù)后，因此，成為北美地區(qū)局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但也有研究顯示，與接受單純同步放化療的患者相比，接受同步放化療+輔助化療患者的3年、5年總生存率并未明顯提高[17-18]。Blanchard等[19]的Meta分析共納入了19個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，亞組分析結(jié)果顯示，同步放化療+輔助化療的臨床療效明顯優(yōu)于單純同步放化療；該研究中，患者的隨訪時(shí)間長達(dá)7.7年，但延長隨訪時(shí)間是否會(huì)影響患者生存率，目前仍存在爭(zhēng)議。

奈達(dá)鉑是新一代鉑類化合物，臨床前藥效學(xué)研究顯示，奈達(dá)鉑與順鉑相似，是一種廣譜的抗腫瘤藥物。邱楊等[20]的研究顯示，奈達(dá)鉑與順鉑治療局部晚期鼻咽癌的近期療效相近，但奈達(dá)鉑導(dǎo)致的胃腸道和口腔黏膜不良反應(yīng)均明顯低于順鉑。因此，本研究探討誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療序貫輔助化療對(duì)局部晚期鼻咽癌患者的近遠(yuǎn)期療效及安全性，以期延長患者的總體生存率。216例局部晚期鼻咽癌患者均接受2個(gè)周期的多西他賽+奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療，然后接受調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合奈達(dá)鉑全身化療，放療結(jié)束后行2個(gè)周期的輔助化療，方案與誘導(dǎo)化療相同，結(jié)果顯示，入組患者均完成既定治療計(jì)劃，誘導(dǎo)化療+同步放化療+輔助化療治療后的ORR為91.2%，優(yōu)于陳伙輝等[21]報(bào)道的88.0%、韋良鵬和梁善斌[22]報(bào)道的86.7%、韋軍[23]報(bào)道的89.6%，以及鄒茵和周志華[24]報(bào)道的72%。

不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，同步放化療期間發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎（100%）、惡心嘔吐（96.8%）和白細(xì)胞減少（95.8%），輔助化療期間發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少（98.1%）、惡心嘔吐（85.6%）和血小板減少（59.7%），均高于既往研究[20-23]。此外，本研究還分層分析了臨床分期為Ⅲ期鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，隨訪1年，T1-2N2M0組和T3N0-2M0組患者1年生存率、1年局部復(fù)發(fā)率和1年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均可達(dá)到較高的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，誘導(dǎo)化療+同步放化療+輔助化療治療局部晚期鼻咽癌療效顯著，但需要關(guān)注患者治療期間的不良反應(yīng)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、分組比較，并延長隨訪時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。