鄭博弘，劉少芬，王紅霞，溫凱純

普寧市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心 1 婦產(chǎn)科，2 檢驗科 (廣東普寧 515300)

孕婦早期妊娠中較常見的異常情況有異位妊娠、稽留流產(chǎn)及先兆流產(chǎn)，其中，稽留流產(chǎn)和先兆流產(chǎn)占早期流產(chǎn)總數(shù)的80%以上[1]。先兆流產(chǎn)原因復(fù)雜多樣，可能與遺傳、母體、胚胎、病毒感染、免疫功能異常及內(nèi)外環(huán)境等多種因素有關(guān)[2]。目前臨床上普遍采用B超及動態(tài)監(jiān)測血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)來判斷妊娠結(jié)局。國內(nèi)外學(xué)者研究表明，監(jiān)測血清胰島素樣生長因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)、血管生成素-1(Ang-1)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)水平有助于判斷早期妊娠結(jié)局[3-4]。本研究動態(tài)聯(lián)合監(jiān)測IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF，探討其預(yù)測早期妊娠結(jié)局的價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年3月我院婦產(chǎn)科確診為早期妊娠的孕婦450例，年齡22～45歲，平均(32.6±10.2)歲；停經(jīng)30～42 d，平均(35.4±5.3)d。按照妊娠結(jié)局分為正常妊娠分娩189例(A組)、先兆流產(chǎn)保胎成功分娩35例(B組)、先兆流產(chǎn)發(fā)展為稽留流產(chǎn)112例(C組)、異位妊娠114例(D組)。4組的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究取得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦均同意參與研究并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)自然受孕；(2)月經(jīng)周期規(guī)律。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并子宮內(nèi)膜異位癥；(2)合并盆腔炎性疾病；(3)卵巢腫瘤病史；(4)通過輔助生育受孕；(5)有習(xí)慣性流產(chǎn)病史；(6)嚴(yán)重心、肝、腎和內(nèi)分泌相關(guān)疾病；(7)生殖道結(jié)構(gòu)畸形；(8)夫婦染色體異常。

1.2 標(biāo)本收集

分別于妊娠6、8、10周空腹抽取孕婦肘靜脈血5 ml置于生化試管中，并于35 ℃水浴箱中放置30 min，先讓血標(biāo)本全部自動凝集，然后置于離心機(jī)中以1 500 r/min離心30 min，提取上清液，分裝置于-80 ℃醫(yī)用冰箱保存待檢。

1.3 妊娠情況

正常妊娠分娩的A組：未出現(xiàn)陰道流血，經(jīng)子宮超聲檢查提示胚芽有心管博動，胚芽及胎囊大小與孕周相符，隨診至妊娠分娩。先兆流產(chǎn)保胎成功分娩的B組：曾出現(xiàn)過陰道流血經(jīng)過保胎成功，并經(jīng)子宮超聲檢查排除稽留流產(chǎn)，隨診至妊娠分娩。先兆流產(chǎn)發(fā)展為稽留流產(chǎn)的C組：出現(xiàn)過陰道流血，經(jīng)過保胎失敗，并經(jīng)子宮超聲檢查及病理證實(shí)為稽留流產(chǎn)。異位妊娠的D組：陰道流血，或伴腹痛，子宮超聲檢查“宮內(nèi)外未見妊娠圖像”。

1.4 各指標(biāo)因子檢測

IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法；測定血清標(biāo)本IGF-Ⅱ檢測試劑盒由上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供，測定血清標(biāo)本Ang-1檢測試劑盒由上海信裕生物工程有限公司提供，測定血清標(biāo)本HIF-1α檢測試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司，測定血清標(biāo)本VEGF檢測試劑盒由深圳科潤達(dá)生物工程有限公司提供；儀器使用匯松雷杜MB-530酶標(biāo)分析儀和匯松PW-960自動洗板機(jī)，由深圳市匯松科技發(fā)展有限公司提供；所有的臨床試驗檢測步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 妊娠6周4組各指標(biāo)因子比較

妊娠6周，D組、C組及B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A組，血清HIF-1α水平均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；D組、C組及B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 妊娠6周4組各指標(biāo)因子比較

注：與A組比較，aP<0.05

2.2 妊娠8周4組各指標(biāo)因子比較

妊娠8周，D組、C組及B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A組，血清HIF-1α水平均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；D組、C組及B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 妊娠8周4組各指標(biāo)因子比較

注：與A組比較，aP<0.05

2.3 妊娠10周4組各指標(biāo)因子比較

妊娠10周，D組與C組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A組及B組，血清HIF-1α水平均高于A組及B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組與B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 妊娠10周4組各指標(biāo)因子比較

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

3 討論

流產(chǎn)是婦科比較常見的現(xiàn)象，妊娠早期流產(chǎn)發(fā)生的原因較多，如遺傳缺陷、免疫功能異常、病毒感染、黃體功能不全、胚胎內(nèi)分泌功能不全等[4]。在給予有先兆流產(chǎn)的孕婦保胎治療的同時，應(yīng)盡早對其宮內(nèi)發(fā)育狀態(tài)進(jìn)行評估，避免不必要的保胎。妊娠期間血管生成是一個非常復(fù)雜的過程，涉及許多細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，成功的妊娠依賴滋養(yǎng)細(xì)胞正確的胎兒胎盤血管生成，而正確的血管生成能為胚胎提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。

IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF在早期配子的發(fā)育、孕卵的著床和妊娠的維持等諸多方面均起到至關(guān)重要的作用。IGF-Ⅱ在子宮內(nèi)膜的蛻膜化和妊娠的維持中起到重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，胚胎早期發(fā)育停止時IGF-Ⅱ水平明顯降低，IGF-Ⅱ低表達(dá)影響胎盤的生長和發(fā)育，破壞了免疫微環(huán)境最終導(dǎo)致流產(chǎn)[5]。IGF-Ⅱ可促進(jìn)Ang-1和VEGF的合成和分泌，Ang-1和VEGF參與血管形成和發(fā)育，是妊娠新生血管形成的最有效和特異的因子，并維持血管壁的完整性和通透性，還可幫助調(diào)節(jié)早期無血管胚胎的發(fā)育進(jìn)程，促進(jìn)胚胎的著床[6]。

胚胎在妊娠過程中的生長發(fā)育需要豐富的血液供應(yīng)所需養(yǎng)分，稽留流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)和異位妊娠孕婦的絨毛膜IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF低表達(dá)，抑制絨毛血管生成，胚胎對缺氧做出一系列的應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)絨毛膜的HIF-1α高表達(dá)。HIF-1α是在缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物和人體內(nèi)的一種蛋白，其可調(diào)節(jié)多種靶蛋白(如IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF等)的表達(dá)。IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF通路在妊娠期間血管生成中起到主要作用，若IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF通路有異常，胚胎著床后絨毛血管生成不足，胚胎將不能如期發(fā)育而致妊娠早期流產(chǎn)[7]。

本研究結(jié)果顯示，妊娠6周及妊娠8周，D組、C組及B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A組，血清HIF-1α水平均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；D組、C組及B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。妊娠10周，D組與C組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平均低于A組及B組，血清HIF-1α水平均高于A組及B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組與B組的血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示，孕婦血清IGF-Ⅱ、Ang-1和VEGF水平高表達(dá)，血清HIF-1α水平相對低表達(dá)有利于良好的妊娠結(jié)局，因此，在妊娠早期聯(lián)合檢測孕婦血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平對妊娠結(jié)局判斷具有重要的價值。

綜上所述，動態(tài)聯(lián)合監(jiān)測血清IGF-Ⅱ、Ang-1、HIF-1α和VEGF水平，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測早期妊娠結(jié)局。