羅天飛，梁婷婷，趙 檬，楊 宇

癡呆的精神行為癥狀(Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)是癡呆患者常見的伴發(fā)癥狀，90%的癡呆患者在疾病不同階段都可以出現(xiàn)[1]。癡呆伴發(fā)的BPSD嚴(yán)重影響了患者和照料者的生活質(zhì)量，同時也加速了患者的認(rèn)知功能衰退。阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是最常見的兩種癡呆類型。這兩種類型癡呆的病理及生理基礎(chǔ)不同，但其伴發(fā)的BPSD癥狀的臨床特點有何不同之處尚不明確。本文就不同癡呆程度的AD及VaD患者BPSD發(fā)病特點進行了對比分析，達到BPSD早期識別、診斷及治療的目的，或可為臨床精準(zhǔn)治療或延緩疾病進程找到新的方向。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2015年11月～2017年12月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶門診就診的AD源性認(rèn)知障礙患者447例，血管性認(rèn)知障礙患者346例。其中男性392例，女性401例，年齡50～90歲，平均年齡(66.16±7.89)歲。對所有患者進行臨床癡呆評定量表(CDR)測試，根據(jù)評分結(jié)果再分別分為4組，即CDR=0.5輕度認(rèn)知功能障礙組：AD源性MCI組(amnesic mild cognitive impairment，a-MCI組)95例，血管源性認(rèn)知障礙組(Vascular cognitive impairment not dementia，VCI-ND)45例、CDR=1輕度癡呆組：AD組86例，VaD組74例，CDR=2中度癡呆組：AD組66例，VaD組54例，和CDR=3重度癡呆組：AD組52例，VaD組30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)AD源性MCI組和AD組患者均符合2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會修訂的NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)。Hachinski 缺血量表(Hachinski Ischemic Scale，HIS)≤4分。(2)血管源性VCI-ND患者均符合加拿大健康與衰老研究的VCIND診斷。VaD患者均符合NINDS-AIREN診斷標(biāo)準(zhǔn)。Hachinski 缺血量表評分≥7分。(3)近4 w內(nèi)未使用膽堿酯酶抑制劑、美金剛和其他改善認(rèn)知藥物及精神藥品。(4)所有患者均有頭部MRI或頭部CT及相關(guān)實驗室檢查如葉酸、維生素B12、甲狀腺功能等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除由其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的患者，如路易體癡呆、神經(jīng)梅毒、顱內(nèi)腫瘤等。(2)排除抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥等精神障礙所致的認(rèn)知功能障礙的患者。(3)排除由內(nèi)科系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙患者，如甲狀腺功能減退、低葉酸血癥、維生素B12缺乏血癥等。(4)排除心臟、肝臟、腎臟等重要器官功能不全的患者。(5)飲酒史：WHO發(fā)布的2018全球酒精與健康現(xiàn)狀報告表明，每日飲酒超過2 drinks(約24 g酒精)對身體是有害的[2]，這大約相當(dāng)于啤酒750 ml，或葡萄酒250 ml，或38度白酒75 g或高度白酒50 g。本研究考慮該標(biāo)準(zhǔn)為飲酒史標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)測試 對研究對象進行測試的人員需經(jīng)過專門的神經(jīng)心理學(xué)量表的培訓(xùn)，嚴(yán)格按照各類量表的使用說明進行測試。

(1)簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)：MMSE量表總分為0～30分。一般認(rèn)為：當(dāng)?shù)梅执笥诨虻扔?7分認(rèn)為認(rèn)知功能正常，在21～26分時認(rèn)為輕度認(rèn)知功能障礙，在10～20分時認(rèn)為中度認(rèn)知功能障礙，分?jǐn)?shù)低于10分時考慮為重度認(rèn)知功能障礙。

(2)蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：MOCA量表用于空間與執(zhí)行、記憶、注意、計算、語言、抽象、延遲回憶及定向力的八個認(rèn)知領(lǐng)域的評估，受文化程度的影響，對于文化程度少于12年的總分值加1分。分?jǐn)?shù)低于26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙。

(3)臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)：CDR量表主要由測評者通過與患者及其家屬的溝通獲取相關(guān)信息，對其記憶、定向、判斷與解決問題、工作及社交能力、家庭生活和愛好、獨立生活能力6個方面進行評定，并得出最后得分。0分代表認(rèn)知功能正常，0.5分是可疑癡呆，1分為輕度癡呆，2分是中度癡呆，3分為重度癡呆。

(4)神經(jīng)精神量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)：NPI量表由知情者提供患者最近1 m的表現(xiàn)，評價癡呆患者12個方面的精神行為癥狀，主要有妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、易激惹、異常的運動行為、睡眠/夜間行為和食欲/進食障礙。每項癥狀得分為頻率和嚴(yán)重程度的乘積。得分越高，BPSD癥狀越重。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。

(2)計數(shù)資料采用卡方檢驗。

(3)危險因素分析采用Logistic回歸分析。

(4)當(dāng)P<0.05時表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AD和VaD患者BPSD癥狀發(fā)生率比較

2.1.1 AD和VaD患者BPSD總體發(fā)生率及各項癥狀發(fā)生率比較 在AD和VaD組中，AD組高于VaD組，BPSD總體發(fā)生率分別為66.9%和58.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見圖1A)。再對BPSD的12種癥狀進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，妄想癥狀(AD組15.2%>VaD組9.5%)、異常運動(AD組13.9%>VaD組7.8%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。余各項BPSD癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1、圖1B)。

2.1.2 不同癡呆程度AD和VaD患者BPSD總體發(fā)生率的比較 不同癡呆程度組中，比較AD和VaD患者BPSD的總體發(fā)生率。在輕度認(rèn)知功能障礙組和輕度癡呆組中，AD和VaD的BPSD總體發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在中度癡呆組中，BPSD總體發(fā)生率AD組88%>VaD組64.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001<0.05)，在重度癡呆組，BPSD總體發(fā)生率AD組91.2%>VaD組71.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014<0.05)(見表2、圖2)。

2.2 AD和VaD患者BPSD癥狀嚴(yán)重程度的比較

2.2.1 不同癡呆程度AD和VaD患者BPSD癥狀總體嚴(yán)重程度的比較 不同癡呆程度的各組中，分別比較AD和VaD患者BPSD癥狀的嚴(yán)重程度。在4組中AD和VaD的BPSD的嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。但在4組中BPSD的嚴(yán)重程度隨癡呆加重有加重趨勢(見圖3)。

2.2.2 不同癡呆程度AD和VaD患者BPSD各項癥狀嚴(yán)重程度比較 在輕度認(rèn)知功能障礙組、輕度癡呆組和重度癡呆組，AD和VaD的BPSD各項癥狀嚴(yán)重程度無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。在中度癡呆組，AD組妄想、異常運動行為嚴(yán)重程度高于VaD，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表4、表5)。

2.3 BPSD相關(guān)危險因素的單因素分析 將793例癡呆患者按NPI得分分為兩組，即NPI>0為BPSD組、NPI=0為非BPSD組。結(jié)果顯示，BPSD組與非BPSD組患者中性別、年齡、文化程度、高血壓、糖尿病、有吸煙史者分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BPSD組中(32.8%)有飲酒史者多于非BPSD組(24.5%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011<0.05)(見表6)。

以高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史為因變量，有無BPSD為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示飲酒史為BPSD的獨立危險因素。有飲酒史的患者患BPSD的風(fēng)險是非飲酒者的1.492倍(見表7)。

注：A為AD及VaD患者BPSD癥狀總體發(fā)生率比較，縱軸表示BPSD癥狀總體發(fā)生率。B為兩組各項癥狀發(fā)生率比較，橫軸表示BPSD各項癥狀，縱軸表示AD和VaD組BPSD各項癥狀發(fā)生率。*：AD組與VaD組相比，P<0.05，**：P<0.01

圖1 AD和VaD患者BPSD總體及各項癥狀發(fā)生率

注：橫軸表示CDR得分，即CDR=0.5(輕度認(rèn)知功能障礙組)、CDR=1(輕度癡呆組)、CDR=2(中度癡呆組)和CDR=3組(重度癡呆組)，縱軸表示BPSD總體發(fā)生率

圖2 AD和VaD患者BPSD總體發(fā)生率的比較

注：橫軸表示CDR得分，即CDR=0.5(輕度認(rèn)知功能障礙組)、CDR=1(輕度癡呆組)、CDR=2(中度癡呆組)和CDR=3組(重度癡呆組)，縱軸表示各組BPSD的NPI平均數(shù)

圖3 AD和VaD患者BPSD總體嚴(yán)重程度的比較

注：*P<0.05，**P<0.01

表2 AD和VaD患者BPSD總體發(fā)生率的比較

注：中度癡呆時，AD組與VaD組相比**P<0.01；重度癡呆時，AD組與VaD組相比*P<0.05

表3 AD和VaD患者BPSD總體嚴(yán)重程度的比較

表4 輕度認(rèn)知功能障礙組和輕度癡呆組BPSD各項癥狀嚴(yán)重程度的比較

表5 中度和重度癡呆患者BPSD各項癥狀嚴(yán)重程度的比較

注：*P<0.05

表6 BPSD組與非BPSD組一般資料

表7 BPSD危險因素Logistic回歸分析

注：*P<0.05

3 討 論

癡呆是一種以獲得性認(rèn)知功能障礙為核心，且患者的日常生活、社會交往和工作能力明顯減退的綜合征，常伴有不同程度的人格改變。常見的病因有中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病(阿爾茨海默病、路易體癡呆等)和非變性病癡呆(腦腫瘤、感染、外傷等)。AD和VaD是目前最常見的兩種癡呆類型，大部分患者在疾病的不同時期伴發(fā)BPSD癥狀，且BPSD或可加重癡呆患者疾病進展，給社會和家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)，兩種癡呆臨床表現(xiàn)類似，但病理和生理基礎(chǔ)不同。目前對于BPSD的治療，應(yīng)更重視早期發(fā)現(xiàn)及早期干預(yù)，而非癥狀嚴(yán)重后的藥物治療[3]。目前的研究多集中在AD引起的BPSD癥狀，VaD引起的BPSD知之甚少。因此找到癡呆伴發(fā)BPSD癥狀的特點，對早期診斷和識別尤為重要。

據(jù)研究，AD患者各腦區(qū)的神經(jīng)纖維不同程度受損，尤以顳葉和胼胝體為著[4]，因此AD患者記憶力和學(xué)習(xí)能力損害較突出。VaD是由于缺血缺氧和出血性腦損傷所引起的進行性智能減退，主要是腦皮質(zhì)下白質(zhì)的神經(jīng)細胞損傷，因此VaD患者注意力和計算力下降更嚴(yán)重。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國血管性癡呆的患病率為1.1%～3.0%，并且呈逐年遞增趨勢[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)在癡呆的病程中超過90%的患者會出現(xiàn)至少一種BPSD癥狀[6]，其總發(fā)生率隨癡呆程度加重而增加，但也有報道中度癡呆較重度癡呆患者BPSD的發(fā)生率更高，Thompson等[7]亦報道BPSD隨癡呆程度加重而增加。AD和VaD患者往往伴有不同程度的精神行為癥狀。關(guān)于AD和VaD患者BPSD的發(fā)生率目前尚無統(tǒng)一意見。李培忠[8]報道AD患者BPSD發(fā)生率較VaD高，AD出現(xiàn)異常運動患者的比例較VaD多。AD早期即可出現(xiàn)內(nèi)嗅皮質(zhì)到海馬結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，晚期可累及到新皮質(zhì)。伴精神病性癥狀的AD患者新皮質(zhì)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)密度是不伴精神病性癥狀患者的2～3倍，存在于額葉中部、顳葉前1/3或頂葉下部[9]。據(jù)研究，淡漠與額頂顳葉腦區(qū)的低灌注和活動減少有關(guān)，肯定與認(rèn)知功能、日常生活能力和整體的癡呆程度相關(guān)，尤其是執(zhí)行功能關(guān)系密切，VaD的腦皮質(zhì)下白質(zhì)的神經(jīng)細胞損傷更易發(fā)生情感功能障礙，顯著影響執(zhí)行功能，因此VaD淡漠較AD發(fā)生率更高。Pinto等[10]報道AD組妄想、幻覺和激越較VaD組更易發(fā)生。Ikeda 等[11]研究的60例癡呆患者中，88.3%有一項或多項BPSD癥狀，許多陽性癥狀如妄想及異常運動行為 AD 組明顯多于 VaD 組。我們的研究結(jié)果與目前的研究結(jié)果基本一致，AD和VaD患者的BPSD癥狀發(fā)生率均高，AD的BPSD發(fā)生率66.9%高于VaD組的58.7%，比相關(guān)報道稍低[12]。其中妄想和異常運動在AD組更易發(fā)生，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

Hugo等[13]首次報道癡呆的BPSD與認(rèn)知損害程度非線性相關(guān)，他們認(rèn)為中度癡呆的BPSD發(fā)生率更高。本研究中我們通過NPI量表測試比較不同癡呆程度兩組患者BPSD發(fā)生率，我們發(fā)現(xiàn)中度和重度癡呆的AD患者BPSD發(fā)生率均高于VaD。

本研究中我們發(fā)現(xiàn)，癡呆患者BPSD癥狀嚴(yán)重程度會隨癡呆程度加重而有上升趨勢。癡呆患者的BPSD癥狀可發(fā)生在癡呆的任何一個階段，并常是幾個癥狀共同發(fā)生，Chakraborty等考慮其與5-HT系統(tǒng)密切相關(guān)，并且是治療BPSD的重點[14]。Serra發(fā)現(xiàn)妄想與右側(cè)海馬的灰質(zhì)體積有關(guān)[15]。有學(xué)者認(rèn)為妄想與海馬神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)在額葉中部皮質(zhì)的增加、黑質(zhì)腎上腺素相對保留和海馬5-HT水平降低等多種神經(jīng)變性變化相關(guān)[16]。Roman等[17]的研究表示VaD患者中認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度與BPSD癥狀無明顯相關(guān)，但是另有研究表明VaD中BPSD的嚴(yán)重程度與癡呆程度密切相關(guān)[18]。在VCI-ND時期或血管性認(rèn)知障礙的早期階段，認(rèn)知功能損傷較輕，以致常被患者和家屬忽略，而抑郁、淡漠和易激惹癥狀早期即可出現(xiàn)，提示我們警惕BPSD癥狀的發(fā)生。其中在中度癡呆組，AD組妄想、異常運動行為嚴(yán)重程度高于VaD組。

BPSD不僅可造成癡呆患者本人的痛苦體驗，也可能加重認(rèn)知障礙，加速疾病進程，加重照料者的負(fù)擔(dān)，是困擾癡呆患者和照料者的常見原因，同時增加社會負(fù)擔(dān)，因此找出BPSD的危險因素，及時進行有效的預(yù)防措施至關(guān)重要。病程、性別、發(fā)病前性格、代謝綜合征、高同型半胱氨酸血癥等均可能為BPSD的影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)飲酒史是BPSD的獨立危險因素。本研究中對患者飲酒因素進行評定，結(jié)果考慮飲酒與癡呆患者BPSD癥狀密切相關(guān)，當(dāng)然不同的性別、年齡、不同品牌的酒類，BPSD癥狀也應(yīng)有所不同。