鐘瓊 金榮仲

【摘要】癌癥中能量代謝的普遍重編程是腫瘤研究的一個新興領域。在乳腺癌細胞中，異常脂質(zhì)合成代謝促進相應信號轉(zhuǎn)導膜形成，能量儲存，信號分子網(wǎng)絡產(chǎn)生，以及在能量不足條件下通過脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生ATP等能量分子。參與脂質(zhì)代謝的主要酶ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）、脂肪酸合酶（FASN）和脂肪酸結合蛋白5（FABP5），都已被證明與乳腺癌臨床進展和轉(zhuǎn)移相關。這表明靶向脂質(zhì)代謝通路有望抑制乳腺癌進展。在此，我們主要回顧乳腺癌中與脂質(zhì)代謝相關的分子標記物。

【關鍵詞】脂質(zhì)代謝;分子標記;乳腺癌;靶向治療

【中圖分類號】R271.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2019）12-225-02

前言

脂代謝異常對腫瘤的發(fā)展起著重要的作用， Martinez-Outschoorn[1]提出了一個“two-compartment energy model”描述脂肪細胞在腫瘤進展中的代謝作用。乳腺中存在大量脂肪細胞，從而提供了充足的脂代謝產(chǎn)物，所以研究脂代謝異常對于乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展顯得尤為重要。在乳腺癌早期局部侵襲期間，脂肪細胞和乳腺癌細胞相互串擾[2]，并且脂肪細胞被認為是癌癥進展中的必需基質(zhì)[3]，其通過特有的脂質(zhì)代謝方式改變體外乳腺癌細胞的生長、遷移和侵襲[4]，從而支持和促進乳腺癌進展。所以乳腺癌中脂代謝重編程已成為其能量代謝的標志之一，其過程中涉及的重要蛋白被公認為治療靶點。

1 ACLY

ACLY作為連接從頭脂肪生成，糖原異生和Krebs循環(huán)的樞紐[5]，近年來許多研究表明ACLY在癌癥中的突出作用是由于其代謝活性異?；钴S和蛋白質(zhì)表達失調(diào)[6，7]。與鄰近正常組織相比，ACLY高表達與晚期胃腺癌患者淋巴結轉(zhuǎn)移相關[8]。同時，ACLY是細胞質(zhì)中細胞周期低分子量蛋白E（LMW-E）同種型的一種新型相互作用蛋白。ACLY是LMW-E介導的體外乳腺癌細胞遷移和侵襲以及體內(nèi)腫瘤生長所必需的蛋白。LMW-E增加了ACLY的酶活性導致脂滴形成增加，為乳腺癌細胞提供必需的構建模塊并促進其快速進展[9]。因此，對于具有高LMW-E表達的侵襲性乳腺癌，ACLY可能是一個潛在的治療靶點。

2 FASN

FASN驅(qū)動內(nèi)源性脂肪生成并賦予癌細胞生長和存活的優(yōu)勢[10]。HAO Q等人證實抑制FASN表達可以抑制肝癌細胞的侵襲和遷移[11]。FASN介導的從頭脂質(zhì)生物合成與膠質(zhì)母細胞瘤的腫瘤生長和侵襲密切相關[112]。Corominas-Faja B等人的研究表明非細胞毒性濃度的FASN抑制劑C75顯著降低MCF-7/HER2+細胞形成mammospheres的能力[13]。有報道表明乳腺癌患者在使用酪氨酸激酶受體抑制劑治療期間，腫瘤生長被抑制，而撤除抑制劑后脂質(zhì)合成增加并增強TCA活性，導致腫瘤再生和轉(zhuǎn)移。FASN和其他脂肪生成酶可能作為用于具有高水平的腫瘤分子亞群的潛在診斷標志物[14]。

3 FABP5

FABP5是細胞內(nèi)脂質(zhì)結合蛋白家族的成員，其結合長鏈脂肪酸并將它們運輸?shù)秸麄€細胞中。Shogo Senga等人發(fā)現(xiàn)在PC-3和MDA-MB-231細胞中FABP5通過ROS和PKC激活NF-κB信號通路誘導炎癥和細胞因子產(chǎn)生，揭示FABP5高表達在脂質(zhì)代謝的改變中起關鍵作用，導致在高度侵襲性乳腺癌和前列腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[15]。同時，Noy等人的研究證明FABP5通過靶向PPARβ介導小鼠乳腺癌模型和人乳腺癌細胞系中的視黃酸（RA）作用[16， 17]。FABP5是原癌基因c-Myc的主要靶標，并且FABP5高表達促進乳腺癌進展[18]。這些研究表明，F(xiàn)ABP5可能是乳腺癌的重要治療靶點。

4 結論

乳腺癌進展中的脂質(zhì)代謝重編程不僅越來越得到重視，而且其功能和作用不斷得到闡釋。最近發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)脂質(zhì)分子的基本脂質(zhì)酶，以及乳腺癌侵襲性進展中的全脂代謝改變，從根本上擴展了我們對脂質(zhì)代謝及其對乳腺癌成因的理解。在癌細胞中，脂肪酸循環(huán)產(chǎn)生大量代謝中間體，可用于合成代謝過程中的模塊構建或作為細胞內(nèi)外信號分子激活致癌級聯(lián)，最終導致腫瘤惡性進展。因此，抑制癌細胞脂質(zhì)代謝的必需酶可能直接改變酶代謝物水平，并阻斷相應的代謝途徑以抑制轉(zhuǎn)移。因此靶向脂質(zhì)代謝可能是治療乳腺癌進展的有效策略。

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