楊海娟 許澤輝

[摘要] 目的 探討新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管性假血友病因子（vWF）及心肌做功（Tei）指數(shù)與肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）的關(guān)系。 方法 選取2016年1月～2019年1月河北省廊坊市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的HPH新生兒113例，按照PASP水平高低不同分為輕度組（n = 37）、中度組（n = 38）和重度組（n = 38），另選取同期在我院出生的健康新生兒39例作為對(duì)照組。比較各組血清ET-1、vWF水平、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及Tei指數(shù)、PASP，Pearson積距相關(guān)分析血清ET-1、vWF水平與Tei指數(shù)、PASP的相關(guān)性。 結(jié)果 4組血清vWF、ET-1水平及Tei指數(shù)、PASP比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）。輕度組、中度組、重度組血清vWF、ET-1水平、Tei指數(shù)、PASP均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。4組動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）。輕度組、中度組、重度組SaO2、PaO2均低于對(duì)照組，PaCO2高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。Pearson積距相關(guān)分析顯示，血清ET-1、vWF水平及Tei指數(shù)與PASP呈正相關(guān)（r = 0.839、0.866、0.657，P < 0.05）;血清ET-1、vWF水平與Tei指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.530、0.618，P < 0.05）。結(jié)論 血清ET-1、vWF水平及Tei指數(shù)變化與HPH新生兒密切相關(guān)，臨床上可通過檢測(cè)血清ET-1、vWF水平幫助評(píng)估患兒心功能變化及病情進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 缺氧性肺動(dòng)脈高壓;新生兒;內(nèi)皮素-1;肺動(dòng)脈收縮壓;心肌做功指數(shù)

[中圖分類號(hào)] R722.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）12（c）-0104-04

Relationship between serum endothelin-1， von willebrand factor and Tei index and pulmonary artery systolic pressure in neonates with hypoxic pulmonary hypertension

YANG Haijuan ? XU Zehui

Department of 1st Pediatric， the People′s Hospital of Langfang City of Hebei Province， Hebei Province， Langfang ? 065000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum endothelin-1 （ET-1）， von willebrand factor （vWF）， Tei index and pulmonary artery systolic pressure （PASP） in neonates with hypoxic pulmonary hypertension （HPH）. Methods From January 2016 to January 2019， 113 cases with HPH neonates who were admitted to the People′s Hospital of Langfang City of Hebei Province （“our hospital” for short） were selected. They were divided into mild group （n = 37）， moderate group （n = 38） and severe group （n = 38）， according to the level of PASP. In the same period， 39 cases with healthy neonates in our hospital were selected as control group. The levels of serum ET-1 and vWF， arterial blood gas analysis index， Tei index and PASP in each group were compared. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between serum ET-1， vWF levels， Tei index and PASP. Results The serum vWF， ET-1 levels， Tei index and PASP in four groups showed statistically significant differences （all P < 0.01）. The serum vWF， ET-1 levels， Tei index and PASP in mild group， moderate group and severe group were higher than those in control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Arterial blood gas analysis index in four groups showed statistically significant differences （all P < 0.01）. SaO2， PaO2 in mild group， moderate group and severe group were lower than those in control group， PaCO2 in mild group， moderate group and severe group were higher than that in control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum ET-1 and vWF levels and Tei index of HPH neonates were positively correlated with PASP （r = 0.839， 0.866， 0.657， P < 0.05）. The serum ET-1 and vWF levels were positively correlated with Tei index （r = 0.530， 0.618，P < 0.05）. Conclusion The changes of ET-1，vWF levels and Tei index are closely related to HPH newborns. Clinically， serum ET-1 and vWF levels can be detected to help evaluate the changes in cardiac function and disease progression of children.

[Key words] Hypoxic pulmonary hypertension; Neonates; Endothelin-1; Pulmonary artery systolic pressure; Tei index

缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）是威脅新生兒生命健康的常見危重癥，是由肺血管痙攣等因素導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力如肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）增高[1-2]。HPH早期臨床癥狀不明顯，較難發(fā)現(xiàn)，多數(shù)新生兒在確診時(shí)已發(fā)展為持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，預(yù)后較差，影響其生命健康[3]。現(xiàn)階段，HPH常見的檢查方法為超聲檢查，但易受操作醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的影響[4]。動(dòng)脈血?dú)庋鹾现笜?biāo)檢查可評(píng)估患兒缺氧狀態(tài)，為臨床治療提供指導(dǎo)，但極易受外界因素干擾[5]。血清內(nèi)皮素-1（ET-1）是血管收縮因子，具有收縮、重構(gòu)血管的作用，血管性假血友病因子（vWF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，與肺動(dòng)脈高壓存在一定關(guān)系。因此，ET-1、vWF與心血管系統(tǒng)壓力、內(nèi)皮損傷程度存在聯(lián)系[6-7]。心肌做功（Tei）指數(shù)是評(píng)價(jià)心臟功能的新指標(biāo)[8]。故本研究通過探討HPH新生兒血清ET-1、vWF及Tei指數(shù)與PASP的關(guān)系，以期為其早期診斷及治療提供依據(jù)，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2019年1月河北省廊坊市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的HPH新生兒113例，將新生兒40 mmHg≤PASP<50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）分為輕度組（n = 37）、50 mmHg≤PASP<70 mmHg分為中度組（n = 38），PASP≥70 mmHg分為重度組（n = 38）[9]，另選同期在我院出生的健康新生兒39例作為對(duì)照組，4組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡36～40周;②經(jīng)血?dú)夥治鲎C實(shí)存在低氧血癥;③存在宮內(nèi)窘迫史或出生后24 h內(nèi)有明顯的呼吸頻率增快及紫紺;④新生兒體重2000～4000 g;⑤出生后24 h內(nèi)入院;⑥經(jīng)B超結(jié)合心電圖確診為肺動(dòng)脈高壓，且PASP≥40 mmHg;⑦所有新生兒家屬均知情且簽署知情同意書;⑧由胎糞吸入綜合征、重度窒息或肺炎等疾病引起的新生兒HPH。排除標(biāo)準(zhǔn)：①遺傳代謝性疾病患兒;②先天性肺發(fā)育畸形患兒;③先天性心臟病患兒;④惡性腫瘤、感染性等疾病患兒。

1.2 方法

1.2.1 血清ET-1、vWF檢測(cè) ?收集所有新生兒外周靜脈血2 mL，3000 r/min離心10 min（半徑為10 cm），取血清，置于-50℃的低溫冰箱中備用。血清ET-1、vWF水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，操作嚴(yán)格按照試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，批號(hào)：160123、151207）說明進(jìn)行。

1.2.2 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) ?采集所有新生兒左側(cè)橈動(dòng)脈血2 mL，置于含肝素的抗凝管中，采用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（美國Nova Biomedical公司，Stat Profile pHOx型）檢測(cè)血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化，包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2）和血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.2.3 PASP、Tei指數(shù)計(jì)算 ?①PASP：所有新生兒均于出生后24 h采用便攜式彩色多普勒超聲診斷儀（邁瑞公司，Mindry M7型）檢測(cè)（2p2s、6c2s型儀器探頭，三尖瓣反流壓差法）大動(dòng)脈短軸處的三尖瓣最大返流速度，PASP估測(cè)采用Bernoulli方程[10]，PASP=右房壓+三尖瓣跨瓣壓差，其中三尖瓣跨瓣壓差=4V2，V為三尖瓣最大返流速度。②Tei指數(shù)：記錄右室流出道、三尖瓣口血流頻譜，取3個(gè)心動(dòng)周期連續(xù)測(cè)量的平均值，計(jì)算Tei指數(shù)[11]，Tei指數(shù)=（a-b）/b，其中a為三尖瓣血流頻譜E峰止點(diǎn)到A峰起點(diǎn)的時(shí)間，b為肺動(dòng)脈射血時(shí)間。

1.2.4 Pearson積距相關(guān)分析 ?分析血清ET-1、vWF水平與Tei指數(shù)、PASP的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用LSD檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson積距相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組血清vWF、ET-1水平及Tei指數(shù)、PASP比較

4組血清vWF、ET-1水平及Tei指數(shù)、PASP比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）。輕度組、中度組、重度組血清vWF、ET-1水平及Tei指數(shù)、PASP高于較對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且隨著疾病程度的加重，血清vWF、ET-1水平及Tei指數(shù)、PASP呈上升趨勢(shì)（P < 0.05）。見表2。

2.2 4組動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

4組動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）。輕度組、中度組、重度組SaO2、PaO2均低于對(duì)照組，PaCO2高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且隨著疾病程度的加重，SaO2、PaO2呈下降趨勢(shì)（P < 0.05），PaCO2呈上升趨勢(shì)（P < 0.05）。見表3。

2.3 Pearson積距相關(guān)分析結(jié)果

Pearson積距相關(guān)分析顯示，血清ET-1、vWF水平及Tei指數(shù)與PASP呈正相關(guān)（r = 0.839、0.866、0.657，P < 0.05）;血清ET-1、vWF水平與Tei指數(shù)呈正相關(guān)（r = 0.530、0.618，P < 0.05）;血清ET-1水平與vWF水平呈正相關(guān)（r = 0.776，P < 0.05）。

3 討論

新生兒因各器官發(fā)育尚未成熟，極易在圍生期出現(xiàn)缺氧導(dǎo)致肺血管痙攣，肺循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓力升高，產(chǎn)生HPH。當(dāng)肺動(dòng)脈壓力高于體循環(huán)壓力時(shí)，血液分流由右向左，靜脈血進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致發(fā)紺;當(dāng)血流/通氣比值失衡，機(jī)體循環(huán)性缺氧加重，致發(fā)紺極為嚴(yán)重，影響患兒生命質(zhì)量[12]。臨床研究顯示[13]，HPH會(huì)改變心臟右心室壓力，加重右心室負(fù)荷，導(dǎo)致患兒死亡。因此，及早發(fā)現(xiàn)、治療尤為重要。臨床常采用超聲檢查輔助診斷HPH新生兒病情的嚴(yán)重程度，但易受外界因素如醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等影響，導(dǎo)致疾病診治不準(zhǔn)確，延誤治療。因此尋找合適的指標(biāo)用于HPH新生兒早期及時(shí)有效的診治是臨床研究的重點(diǎn)。

本研究顯示，HPH新生兒血清vWF、ET-1水平均較高，且隨著疾病程度的加重，血清vWF、ET-1水平呈上升趨勢(shì)，提示血清vWF、ET-1水平與HPH新生兒病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。提示缺氧損傷影響肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，血清中vWF水平增加，激活血小板，凝血物質(zhì)釋放增多，血液黏度增加以致肺血管阻力增強(qiáng)，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓[14]。反之，血管內(nèi)皮損傷因肺動(dòng)脈高壓而加重，進(jìn)一步促進(jìn)合成和分泌vWF。與姚愛敏等[15]研究相似。ET-1是內(nèi)源性血管收縮因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞合并釋放，可介導(dǎo)血栓形成、血管重構(gòu)和收縮。新生兒缺氧時(shí)導(dǎo)致肺部血管內(nèi)皮受損，ET-1釋放增多，血管收縮，進(jìn)而產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓;同時(shí)ET-1可結(jié)合靶細(xì)胞膜上的ET-A，使磷酸肌醇系統(tǒng)、鳥苷酸環(huán)化酶和Ca2+通道被激活，促進(jìn)胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，收縮肺血管[16]。李加新等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ET-1在先天性心臟病患兒血清中表達(dá)較高，并與PASP密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)[18]，新生兒肺部血管內(nèi)皮缺氧損傷，導(dǎo)致ET-1表達(dá)增加，肺血管收縮產(chǎn)生PASP，且ET-1參與HPH新生兒疾病的發(fā)展，隨著疾病程度的加重，水平增加。

新生兒圍生期缺氧導(dǎo)致機(jī)體血氧濃度下降，體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增加，導(dǎo)致代謝性酸中毒，體內(nèi)氧化亞氮生成減少，肺血管損傷，肺動(dòng)脈阻力增加，誘發(fā)PASP。本研究結(jié)果顯示，HPH新生兒PaCO2高于對(duì)照組，SaO2、PaO2低于對(duì)照組，且隨著疾病程度的加重，血清PaCO2呈上升趨勢(shì)，而SaO2、PaO2呈下降趨勢(shì)。提示動(dòng)脈血?dú)夥治隹稍谝欢ǔ潭壬戏从巢∏閲?yán)重程度。

本研究顯示，隨著疾病程度的加重，Tei指數(shù)上升。提示Tei指數(shù)參與HPH新生兒病情的發(fā)生、發(fā)展。HPH加重患兒右心負(fù)荷、心功能衰竭，因人體右心室特殊的解剖位置，超聲心動(dòng)圖較難準(zhǔn)確檢測(cè)其是否存在功能異常，導(dǎo)致確診時(shí)已較晚，救治困難[19-21]。Tei指數(shù)是臨床上評(píng)估心臟收縮、舒張功能的常見指標(biāo)，可早期評(píng)估右心室功能，其指數(shù)的高低可以反映病情的嚴(yán)重程度[22]。此外，Pearson積距相關(guān)分析顯示，血清ET-1、vWF水平及Tei指數(shù)與PASP呈正相關(guān);血清ET-1、vWF水平與Tei指數(shù)呈正相關(guān)。提示血清ET-1、vWF水平可作為臨床輔助診斷HPH及評(píng)估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，為臨床及早治療提供參考。

綜上所述，血清ET-1、vWF水平及Tei指數(shù)變化與HPH新生兒密切相關(guān)，臨床上可通過檢測(cè)血清ET-1、vWF水平幫助評(píng)估患兒心功能變化及病情進(jìn)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Fuloria M，Aschner JL. Persistent pulmonary hypertension of the newborn [J]. Semin Fetal Neonatal Med，2017，22（4）：220-226.

[2] ?王莉，朱艷萍，李明霞，等.HIF-1α、ET-1和iNOS在新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病中的作用[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2011，13（1）：8-11.

[3] ?白波，陳波，李廣洪，等.血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長因子及內(nèi)皮素-1水平在新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓中的變化及臨床意義[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2018，25（12）：943-947.

[4] ?戰(zhàn)鴻雁，尹虹，陶國偉，等.多普勒超聲心動(dòng)圖對(duì)中晚孕胎兒肺動(dòng)脈收縮壓異常增高的隨訪觀察[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2018，27（9）：771-776.

[5] ?張毓嫻，藺婧，齊薛浩，等.小劑量鹽酸多巴胺聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的應(yīng)用療效及安全性研究[J].中國藥物警戒，2018，15（8）：452-455， 461.

[6] ?Dai Y，Chen X，Song X，et al. Immunotherapy of Endothelin-1 Receptor Type A for Pulmonary Arterial Hypertension [J]. J Am Coll Cardiol，2019，73（20）：2567-2580.

[7] ?賴禎平，李智生，韋云耀，等.血漿vWF水平與頸動(dòng)脈狹窄患者血流微栓子信號(hào)的關(guān)系[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018， 15（16）：2455-2458.

[8] ?李靜，梁燕玲，羅雪清，等.雙多普勒同步取樣技術(shù)測(cè)量Tei指數(shù)聯(lián)合腦鈉肽評(píng)價(jià)急性冠狀動(dòng)脈綜合征左心功能的研究[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2017，9（5）：605-608.

[9] ?譚羽瑩，王小叢，徐晶，等.三維斑點(diǎn)追蹤成像結(jié)合二維超聲評(píng)價(jià)不同程度肺動(dòng)脈高壓患者左心功能[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2017，25（9）：678-681.

[10] ?王慧，周璨，饒莉，等.三尖瓣反流壓差法定量房間隔缺損肺動(dòng)脈收縮壓再評(píng)估[J].西部醫(yī)學(xué)，2013，25（3）：366-369，372.

[11] ?羅兵，楊賀，張力維，等.Tei指數(shù)聯(lián)合靜脈導(dǎo)管血流參數(shù)評(píng)價(jià)三尖瓣反流胎兒右心功能[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2019，30（1）：15-17，41.

[12] ?何柳，董文斌.西地那非對(duì)新生兒肺動(dòng)脈高壓患兒血漿細(xì)胞因子的影響及療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018， 28（22）：108-112.

[13] ?王全宏，蔡宇星，徐輝，等.心臟超聲在重癥監(jiān)護(hù)室肺動(dòng)脈高壓患者肺血管壓力和右心功能評(píng)估中的應(yīng)用分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2019，48（7）：863-866.

[14] ?董燕，任常軍，蔣秀芳，等.缺氧性肺動(dòng)脈高壓患兒血清ET-1、vWF水平變化及其意義[J].山東醫(yī)藥，2019，59（3）：74-76.

[15] ?姚愛敏，郝亞平，孫學(xué)江，等.心房利鈉肽、內(nèi)皮素-1、血管性假血友病因子在西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓過程中的變化及意義[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2013，36（36）：20-24.

[16] ?汪文淑，孫芮，趙磊，等.法舒地爾對(duì)慢性阻塞性肺病合并肺動(dòng)脈高壓大鼠的肺血管重構(gòu)及血漿HIF-1α、ET-1的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2018，34（11）：1583-1588.

[17] ?李加新，孫興珍，程學(xué)英，等.血清Rho激酶、內(nèi)皮素-1和一氧化氮在先天性心臟病患兒表達(dá)的意義[J].國際兒科學(xué)雜志，2017，44（5）：360-362.

[18] ?白波，陳波，李廣洪，等.血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素-1水平變化與新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2018，14（6）：668-674.

[19] ?胡海燕，張靜芳，韓秀清，等.超聲心動(dòng)圖對(duì)新生兒肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值[J].安徽醫(yī)學(xué)，2016，37（5）：590-592.

[20] ?高艷，蘇壯志.野百合堿性肺動(dòng)脈高壓大鼠右心功能分析[J].中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2017，25（5）：534-538.

[21] ?梁秋月，張容亮，孫月，等.心肌聲學(xué)造影視覺評(píng)估兔急性心肌梗死后的微循環(huán)[J].中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2018， 26（6）：708-713.

[22] ?肖瑤，李松南，楊婭，等.超聲多普勒Tei指數(shù)在評(píng)估慢性阻塞性肺疾病患者右心室功能中的價(jià)值[J].中國醫(yī)藥，2018，13（6）：837-841.

（收稿日期：2019-09-10 ?本文編輯：劉明玉）