嚴辭 汪彥博

[摘要] 目的 探討血清白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-17（IL-17）水平與首發(fā)精神分裂癥患者治療效果的關(guān)系。 方法 選取2017年1月～2019年1月杭州市第七人民醫(yī)院收治的200例首發(fā)精神分裂癥患者作為研究組，入院當天給予患者奧氮平，治療時間為4周，選取60名同期健康體檢者作為對照組。記錄治療前及治療4周后患者陽性和陰性癥狀量表（PANSS）得分，采用酶聯(lián)免疫法測定兩組人群血清IL-1β、IL-17水平。根據(jù)治療有效率將研究組分為A組（痊愈，30例）、B組（顯著進步，60例）、C組（好轉(zhuǎn)，72例）和D組（無效，38例），比較各組治療前后血清IL-1β、IL-17水平。采用Pearson相關(guān)性分析患者血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分的相關(guān)性。 結(jié)果 研究組血清IL-1β、IL-17水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。研究組治療后血清IL-1β、IL-17水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。與本組治療前比較，A、B和C組血清IL-1β水平顯著降低，A、B組血清IL-17水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。進一步兩兩比較，四組患者血清IL-1β水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），且A組水平最低。此外，A組血清IL-17水平顯著低于其他三組，B組血清IL-17水平顯著低于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分呈正相關(guān)（r = 0.386、0.544，P < 0.05）。 結(jié)論 IL-1β與IL-17與精神分裂癥患者發(fā)病具有密切關(guān)系，可一定程度反映治療效果，對評估患者臨床效果具有重要價值。

[關(guān)鍵詞] 白細胞介素-1β;白細胞介素-17;首發(fā)精神分裂癥;臨床效果

[中圖分類號] R741 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）12（c）-0178-04

Relationship between serum IL-1β， IL-17 levels and the therapeutic effect in patients with first-episode schizophrenia

YAN Ci1 ? WANG Yanbo2

1.Department of Psychiatry， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Zhejiang Province， Hangzhou ? 310000， China; 2.the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang Province， Hangzhou ? 310000， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between serum interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-17 （IL-17） levels and the therapeutic effect in patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 200 patients with first-episode schizophrenia admitted in Hangzhou Seventh People′s Hospital from January 2017 to January 2019 were selected as the research group. Olanzapine was given to the patients on the day of admission and the treatment time was 4 weeks. At the same time， sixty healthy people were selected as the control group. The positive and negative symptoms scale （PANSS） scores were recorded before and 4 weeks after treatment. The serum IL-1β and IL-17 levels of two groups were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. According to the effective rate of treatment， the research group was divided into group A （recovery， 30 cases）， group B （significant progress， 60 cases）， group C （improvement， 72 cases） and group D （ineffective， 38 cases）. The serum IL-1β and IL-17 levels were compared before and after treatment in each group. Pearson correlation was used to analyze the correlation between serum IL-1β， IL-17 levels and PANSS score in patients. Results The levels of serum IL-1β and IL-17 in the research group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum IL-1β and IL-17 in the research group after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Compared with before treatment in the same group， the serum levels of IL-1β in groups A， B and C were significantly reduced， and the serum levels of IL-17 in groups A and B were significantly reduced， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Further pairwise comparison， the differences in serum IL-1β levels of the four groups were statistically significant （P < 0.05）， and the level in group A was the lowest. In addition， the serum IL-17 levels in group A were significantly lower than those in the other three groups， and the serum IL-17 levels in group B were significantly lower than those in group D， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum IL-1β and IL-17 were positively correlated with PANSS score（r = 0.386， 0.544， P < 0.05）. Conclusion IL-1β and IL-17 are closely related to the onset of schizophrenia， which can reflect the therapeutic effect to a certain extent， and have an important value in evaluating clinical effect of patients.

[Key words] Interleukin-1β; Interleukin-17; First-episode schizophrenia; Clinical effect

精神分裂癥是一種病因未明、精神癥狀復(fù)雜的精神疾病，多數(shù)患者于青年或成年早期發(fā)病，存在精神活動不協(xié)調(diào)和知覺、情感、思維、行為及社會功能等多方面障礙[1]。研究報道[2]，在精神分裂癥的發(fā)病機制中炎癥和免疫因子發(fā)揮重要作用，精神分裂癥患者經(jīng)抗精神藥物治療后血清炎性因子水平發(fā)生變化。然而，關(guān)于血清炎癥因子水平與首發(fā)精神分裂癥患者治療效果關(guān)系的研究仍較少，白細胞介素-1β（IL-1β）是一種重要的致炎因子，與多種病理損傷過程有關(guān)。研究顯示[3]，IL-1β是通過影響神經(jīng)遞質(zhì)如兒茶酚胺等進而影響患者精神癥狀。IL-17分泌于Th17細胞，促炎作用較強，可通過與靶細胞表面的特異性受體結(jié)合從而發(fā)揮調(diào)控炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答的作用。陽性和陰性癥狀量表（PANSS）可用于評估干預(yù)手段對精神分裂癥患者的治療效果。有研究證實[4]，精神分裂癥患者血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分存在明顯相關(guān)性。因此，本研究探討IL-1β、IL-17水平與首發(fā)精神分裂癥患者治療效果的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取杭州市第七人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）于2017年1月～2019年1月收治的200例首發(fā)精神分裂癥患者作為研究組。納入標準：①符合國際疾病分類第10版（ICD10）關(guān)于精神分裂癥的診斷標準[5];②病程≤60個月;③陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60。排除標準：①免疫性疾病;②嚴重軀體疾病;③急（慢）性感染;④酒精或藥物依賴;⑤接受精神病藥物治療。退出標準：①住院期間接受其他抗精神藥物，罹患嚴重軀體疾病;②一次血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）測定水平>10 mg/L，判定為急性感染期。選取同期于我院健康體檢的60名志愿者作為對照組，男32名，女28名;年齡16～58歲，平均（32.82±5.33）歲。研究組患者根據(jù)治療效果分成A組（痊愈，30例）、B組（顯著進步，60例）、C組（好轉(zhuǎn)，72例）和D組（無效，38例）。其中A組男16例，女14例;年齡16～59歲，平均（33.25±5.16）歲。B組男32例，女28例;年齡15～57歲，平均（33.37±5.56）歲。C組男37例，女35例;年齡17～59歲，平均（33.42±5.61）歲。D組男20例，女18例;年齡16～60歲，平均（33.51±5.13）歲。研究組各亞組與對照組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，研究者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

研究組入院后予以奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5、10 mg/片，批準文號：H20052688、H20010799）治療。藥物劑量根據(jù)病情逐步調(diào)整，2周內(nèi)增加劑量至10～20 mg/d，治療時間4周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

①患者在入院當天及治療4周完成當天清晨采集5 mL空腹肘靜脈血，對照組在體檢當天清晨采集5 mL空腹肘靜脈血，在4℃環(huán)境下以3000 r/min速度離心10 min，離心半徑10 cm，獲取上清液保存于-80℃冰箱內(nèi)待測。采用酶聯(lián)免疫法測定所有患者及健康志愿者血清IL-1β、IL-17水平，嚴格按照試劑盒（上海紀寧酶聯(lián)科技有限公司，生產(chǎn)批號：20161126）說明書進行。所有患者于入院當天和治療4周完成當天接受PANSS量表評估，其中陰性量表7項（7～49分）、陽性量表7項（7～49分）、一般精神病理量表16項（16～112分）。按精神病理水平行7級評分，1～7分為從“無”到“極重度”，評分越高表示病情越重[6]。

②療效判定標準：所有患者于入院當天和治療4周完成當天接受PANSS量表評估，采用PANSS減分率進行效果評估。無效：減分率<30%;好轉(zhuǎn)：30%≤減分率<50%;顯著進步：50%≤減分率<70%;痊愈：減分率≥70%[7]。減分率=（治療前PANSS評分-治療后PANSS評分）/（治療前PANSS評分）×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，兩組比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析。血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分采用Pearson相關(guān)性分析，進一步兩兩比較，采用LSD-t檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人群血清IL-1β、IL-17水平比較

研究組治療前血清IL-1β、IL-17水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。研究組治療后血清IL-1β、IL-17水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 四組患者治療前后血清IL-1β、IL-17水平比較

四組患者治療前IL-1β、IL-17比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與本組治療前比較，A、B和C組治療后血清IL-1β水平顯著降低，A和B組血清IL-17水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。四組患者治療后血清IL-1β、IL-17水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。進一步兩兩比較，四組患者血清IL-1β水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），且A組水平最低。此外，A組血清IL-17水平顯著低于其他三組，B組血清IL-17水平顯著低于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分相關(guān)性分析

血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分呈正相關(guān)（r = 0.386、0.544，P < 0.05）。

3 討論

精神分裂癥是精神科治療難度最大的重性精神疾病，目前尚不清楚精神分裂癥發(fā)病的具體機制。動物實驗研究顯示[8]，母體免疫激活能夠顯著增加后代發(fā)生精神分裂癥行為異常，通過影響炎癥因子表達水平對突觸形成、神經(jīng)環(huán)路形成及突觸可塑性產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，顯著增加后代精神疾病易感性。有研究證實[9]，炎性及免疫因子異常表達與精神分裂癥的發(fā)病具有密切關(guān)系。另有研究顯示[10]，精神分裂癥患者機體免疫功能出現(xiàn)異常引起神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子異常表達。代文瑾等[11]研究結(jié)果顯示，對于健康對照組，首發(fā)未治療的精神分裂癥患者炎癥因子水平較高。炎癥因子具有廣泛的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，可與內(nèi)分泌激素及神經(jīng)遞質(zhì)共同組成調(diào)節(jié)體細胞間信號傳遞的分子物質(zhì)。如與神經(jīng)細胞表面相關(guān)受體及腦內(nèi)膠質(zhì)細胞結(jié)合后能影響谷氨酸、5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)能表達水平。此外，還可影響機體神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽間的動態(tài)平衡。

相關(guān)研究顯示[12]，精神分裂癥患者機體處于明顯免疫激活狀態(tài)。代文瑾等[13]對精神分裂癥患者精神病理與參與免疫反應(yīng)的細胞因子表達水平進行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，二者呈明顯正相關(guān)。馬駿等[14]采用奧氮平治療精神分裂癥患者發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清IL-1β、IL-17、IL-6等炎癥因子表達水平低于治療前。IL-1β是機體重要炎癥因子之一[15]，在關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默癥、腦梗死、冠心病等多種疾病患者機體中呈高水平表達。IL-17是一種由Th17細胞合成并分泌的炎癥因子，在機體發(fā)生感染時IL-17可上調(diào)上皮細胞β防御素表達水平，同時可作為趨化因子誘導(dǎo)中性粒細胞發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[16]。陳傳剛等[17]研究顯示，精神分裂癥首發(fā)且未經(jīng)治療的患者Th17細胞數(shù)量增多，IL-17的表達增加，并通過IL-23/Th17信號軸在精神分裂癥發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前血清IL-1β、IL-17水平顯著高于對照組，且治療后顯著低于治療前。提示IL-1β、IL-17可能參與精神分裂癥發(fā)病，檢測其水平可以反映患者治療效果。

奧氮平是臨床治療精神分裂癥的常用藥物，適用于嚴重陽性癥狀及陰性癥狀的精神分裂癥急性期或維持治療，對機體5-羥色胺、多巴胺、膽堿能受體阻滯作用較為明顯，同時可拮抗D2受體，有效降低患者炎性反應(yīng)[18-19]。IL-1β是一種重要前炎癥因子，主要由活化單核巨噬細胞產(chǎn)生。首發(fā)精神分裂癥患者機體處于免疫激活狀態(tài)，導(dǎo)致活化單核巨噬細胞數(shù)量上升，IL-1β表達增加。在外源性刺激或病理狀態(tài)下，IL-1β表達水平可顯著升高，同時IL-1β高水平表達能夠使海馬神經(jīng)元減少，機體應(yīng)對壓力的能力下降，導(dǎo)致興趣降低、社會功能受損、認知功能受損等精神分裂癥狀發(fā)生[20-21]。IL-17作為炎性反應(yīng)的產(chǎn)物，高水平表達能夠促進神經(jīng)元再生，同時可激活腦組織中小膠質(zhì)細胞及星形細胞，促進腫瘤壞死因子-α等其他炎性因子的釋放，降低機體5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，在精神分裂癥的發(fā)病及預(yù)后過程中發(fā)揮作用[22]。此外，血清IL-1β、IL-17水平與PANSS評分呈正相關(guān)，再次證實血清IL-1β、IL-17水平可以反映患者治療效果，可以密切檢測其水平以期有效指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，IL-1β與IL-17與首發(fā)精神分裂癥患者發(fā)病具有密切關(guān)系，可一定程度反映治療效果，對評估患者臨床效果具有重要價值。

[參考文獻]

[1] ?王瑩，邊艷輝，江芮.奧氮平與利培酮治療精神分裂癥患者認知功能的療效比較[J].中國藥房，2017，28（36）：5083-5086.

[2] ?何思維，方蓉.氯氮平聯(lián)合利培酮對老年精神分裂癥陽性癥狀患者血清T淋巴細胞亞群及炎癥因子水平的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（8）：1588-1590.

[3] ?黃飛，姜祥智.炎性標記物預(yù)測首發(fā)精神分裂癥治療應(yīng)答的臨床研究[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，2（4）：90-92，95.

[4] ?殷軍波，成媛媛，孫丕健，等.齊拉西酮替換利培酮治療精神分裂癥的療效及安全性研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2016， 29（5）：366-368.

[5] ?戴云飛，肖澤萍.中國精神障礙分類與診斷標準第3版與國際疾病分類第10版的比較[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（6）：426-427.

[6] ?Miyamoto S，Duncan GE，Marx CE，et al. Treatments for schizophrenia ：a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs [J]. Molecular psychiatry，2005，10（1）：79.

[7] ?隗春玲.不同劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2015，30（11）：1386-1389.

[8] ?占瑾瓊，余斌，康光宇，等.7，8-二羥基黃酮對精神分裂癥模型大鼠空間認知及海馬突觸結(jié)構(gòu)的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，36（10）：1153-1157.

[9] ?張綺航，周福春，王傳躍.精神分裂癥各臨床癥狀維度與炎癥免疫機制[J].國際精神病學(xué)雜志，2019，46（2）：193-195，205.

[10] ?Howes OD，Mccutcheon R. Inflammation and the neural diathesis-stress hypothesis of schizophrenia：a reconceptualization [J]. Transl Psychiatry，2017，7（2）：e1024.

[11] ?代文瑾，張媛，尚翠華，等.急性發(fā)作精神分裂癥患者血清前炎性因子與臨床特征的關(guān)系[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2017，17（8）：558-561.

[12] ?張玖龍.免疫在精神分裂癥發(fā)病和治療中的研究進展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2017，17（7）：528-530.

[13] ?代文瑾，賈強，馮薇，等.穩(wěn)定期精神分裂癥患者血漿促炎細胞因子水平與臨床癥狀的相關(guān)研究[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2019，33（4）：48-50.

[14] ?馬駿，孫夢夕，張琳，等.首發(fā)精神分裂癥患者治療效果與血清炎性因子水平變化關(guān)系研究[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，34（2）：113-116.

[15] ?Mendiola AS，Cardona AE. The IL-1β phenomena in neuroinflammatory diseases [J]. J Neural Transm，2017， 25（5）：781-795.

[16] ?王美玲，王繼才，白燕.IL-23/IL-17免疫軸在精神分裂癥中的作用[J].國際精神病學(xué)雜志，2018，45（2）：211-212，226.

[17] ?陳傳剛，王靜，尹曉煜，等.精神分裂癥患者血清細胞因子水平變化及其與病情的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2016，56（8）：89-90.

[18] ?張志濱，傅春戀，郭軼，等.奧氮平用于維持性精神分裂癥治療的臨床效果[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（16）：32-34.

[19] ?黃橋生，徐止浩.補腎健腦方聯(lián)合奧氮平治療精神行為障礙老年癡呆療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019， 28（24）：2701-2703，2713.

[20] ?何思維，方蓉.氯氮平聯(lián)合利培酮對老年精神分裂癥陽性癥狀患者血清T淋巴細胞亞群及炎癥因子水平的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（8）：1588-1590.

[21] ?孫洪波，薛欣杰，燕銀枝，等.奧氮平聯(lián)合氨磺必利治療難治性精神分裂癥的效果研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2018， 8（23）：214-217.

[22] ?方新宇，張晨.白介素17與精神分裂癥的相關(guān)性研究進展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，37（9）：1265-1269.

（收稿日期：2019-09-13 ?本文編輯：王曉曄）