呂朦 劉秀香

[摘要] 隨著腸外營養(yǎng)在新生兒中的廣泛使用，腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（PNAC）也成為新生兒特別是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥之一。該病常引起患兒肝細胞脂肪變性及膽汁淤積，進而形成膽汁性肝硬化，嚴重時可引起肝衰竭甚至死亡。因此該病應引起新生兒醫(yī)師的高度重視。由于PNAC的發(fā)病機制尚不明確并存在許多爭議，本文通過研究并總結(jié)大量近年來關(guān)于PNAC的文獻，發(fā)現(xiàn)PNAC多與早產(chǎn)及低出生體重、長時間禁食、感染、腸外營養(yǎng)應用時間及營養(yǎng)比例失調(diào)、遺傳等因素有關(guān)，本文將對其已知的發(fā)病機制、診斷、治療及新的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 新生兒;早產(chǎn)兒;腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積;腸外營養(yǎng)

[中圖分類號] R722.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）12（c）-0046-04

Research progress on parenteral nutrition associated cholestasis in neonates

LYU Meng1 ? LIU Xiuxiang1，2

1.Department of Neonatology， the Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Shandong Province， Binzhou 256603， China; 2.Neonatal Intensive Care Unit， Qingdao Women and Children′s Hospital， Shandong Province， Qingdao ? 266034， China

[Abstract] With the widespread use of parenteral nutrition in newborns， parenteral nutrition associated cholestasis （PNAC） has become one of the common complications in neonates， especially preterm infants. The disease often causes hepatocyte steatosis and cholestasis of the child， leads to biliary cirrhosis， which can cause liver failure and even death. Therefore， the disease should be highly valued by neonatal physicians. Due to the pathogenesis of PNAC is still unclear and controversial， this paper studys and summarizes a large number of recent literatures on PNAC， and found that PNAC is associated with premature birth and low birth weight， prolonged fasting， infection， parenteral nutrition application time， nutritional imbalance， and genetic factors. This article will review the known pathogenesis， diagnosis， treatment and new research progress.

[Key words] Neonate; Premature infant; Parenteral nutritional associated cholestasis; Parenteral nutrition

新生兒診療技術(shù)的日漸精進，使極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）、超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI）得以存活，他們早期主要靠腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）的支持以滿足其生長發(fā)育。隨著PN的廣泛應用，PNAC也成為最常見并發(fā)癥之一。PNAC多發(fā)生在使用PN兩周之后，Lauriti等[1]在一項10多年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PNAC的發(fā)病率為28.2%，并未隨著時間的推移而下降。本文將闡述PNAC的發(fā)病機制、診斷、治療及相關(guān)的研究新進展，為臨床預防及診療提供信息，以期提高臨床PNAC患兒的治愈率。

1 發(fā)病機制

1.1 自身及環(huán)境因素

1.1.1 早產(chǎn)及低出生體重 ?早產(chǎn)兒肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完善，肝臟轉(zhuǎn)運和膽汁代謝功能尚不成熟，膽汁肝腸循環(huán)出現(xiàn)障礙并在腸道內(nèi)停留的時間延長，而且膽汁在腸道內(nèi)細菌的作用下可形成大量有毒性的石膽酸，對肝臟產(chǎn)生毒性作用，引起膽汁淤積。國內(nèi)外研究表明，早產(chǎn)和低出生體重是PNAC發(fā)病的高危險因素。研究發(fā)現(xiàn)[2]，PNAC患兒中極低出生體重兒占6.8%，超低出生體重兒占20.0%。與非PNAC患兒比較，PNAC患兒的胎齡和出生體重均較低。

1.1.2 長期禁飲食 ?早產(chǎn)兒胃腸道功能發(fā)育不完全，易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受而被禁食。禁食后胃腸道缺少刺激，胃腸道激素分泌減少，導致膽囊收縮力下降，膽汁的流動性降低，引起膽汁淤積。缺乏胃腸道刺激可使腸腔內(nèi)甘氨酸脫氧膽酸轉(zhuǎn)化為石膽酸，使膽汁分泌障礙，還可使胃腸蠕動減慢，造成細菌在腸道內(nèi)過度生長，刺激肝臟Kupffer細胞釋放大量炎性細胞因子，使肝膽管受損，從而引起膽汁淤積[3-5]。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)，PNAC的發(fā)病率與禁食時間長短有關(guān)，禁食時間越長，其發(fā)病率越高，PNAC患兒的禁食時間明顯長于非PNAC患兒的禁食時間。

1.1.3 感染、腸道損傷的炎性反應 ?PN患兒靜脈置管及呼吸機使用頻率較高，加之免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，易發(fā)生感染，產(chǎn)生的內(nèi)毒素（lipopolysaccharide，LPS）可以抑制肝細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性，使肝細胞攝取、轉(zhuǎn)運膽酸受到抑制，引起肝內(nèi)膽汁淤積[7];并誘導腫瘤壞死因子-α、損傷內(nèi)皮細胞，使其通透性增加，導致局部炎性反應及細胞水腫，從而引起膽汁淤積[8];Kasmi等[9]發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞衍生的白介素-1β是PNAC的關(guān)鍵細胞因子，可以激活肝細胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白核因子κB，它可以干擾法尼醇X受體（FXR）和肝X受體（LXR）信號傳導，抑制膽汁和植物甾醇轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)錄，導致膽汁淤積。腸道損傷也是導致PNAC的高危因素，除腸道損傷時內(nèi)毒素對機體的作用外，PN內(nèi)大豆油脂肪乳通過LPS-（TLR4）Kuppfer細胞活化引起進行性肝損傷[10]。

1.2 腸外營養(yǎng)因素

1.2.1 長期的腸外營養(yǎng) ?近年來，國內(nèi)外研究均表明長期PN是導致PNAC的獨立危險因素。長期的PN使卡路里過量攝入，PN中水分、葡萄糖及脂肪乳中植物甾醇的堆積使肝細胞腫脹、膽管阻塞，從而引起膽汁淤積。Lauriti等[1]發(fā)現(xiàn)，PNAC的發(fā)生率與應用PN的時間成正比，PN應用≥2個月PNAC發(fā)病率高達60.9%。

1.2.2 脂肪乳 ?大量研究證實脂肪乳的累積用量是PNAC發(fā)生的高危因素。現(xiàn)有的脂肪乳多是由含有植物甾醇（如谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇）的大豆油制成的。而植物甾醇被認為是引起PNAC的重要因素之一[11-12]。植物甾醇通過干擾肝膽系統(tǒng)內(nèi)豆甾醇拮抗FXR和LXR和膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白（BSEP和MRP2）基因的表達功能而引起膽汁淤積[10]。FXR的mRNA表達量在應用PN 7 d后降低，在PNAC發(fā)生中起著重要作用[13]。與足月嬰兒和成人比較，極低出生體重兒對植物甾醇的酯化率較低[14]?；糚NAC的VLBWI血漿植物甾醇半衰期明顯高于非PNAC患兒，且第7、14天的血漿植物甾醇濃度都高于非PNAC患兒[15]。此外，大豆油中含有豐富的ω-6多不飽和脂肪酸（ω-6 PUFAs）而缺少具有抗炎性和保肝作用的ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFAs），而ω-6 PUFAs是促炎性脂肪酸，易發(fā)生過氧化反應和膽石癥[16]。

1.2.3 氨基酸 ?研究表明與PNAC的發(fā)生率呈正相關(guān)的是氨基酸的累積用量[17]。腸外營養(yǎng)液中有些氨基酸具有肝毒性，如蛋氨酸可以改變肝小管流量和細胞膜通透性，減少膽汁流量并造成肝毒性膽汁酸積累。而?；撬崾墙Y(jié)合和排出膽紅素的關(guān)鍵氨基酸，具有調(diào)節(jié)滲透壓、增加膜穩(wěn)定性、解毒作用而對肝臟產(chǎn)生保護作用，?；撬崛狈梢砸鹉懼俜e。Anaya-Fl？仵rez等[18]發(fā)現(xiàn)，使用基于臍帶氨基酸譜的小兒氨基酸注射液患兒體內(nèi)的牛磺酸濃度會比使用基于母乳氨基酸譜的高，并且蛋氨酸的濃度會降低，PNAC的發(fā)生率也降低。

1.2.4 葡萄糖 ?葡萄糖比例及提供的熱卡過高也被認為是PNAC發(fā)病的相關(guān)因素，Gupta等[19]發(fā)現(xiàn)每日靜脈注射葡萄糖與早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生有關(guān)，過量的葡萄糖刺激分泌大量胰島素，促進脂肪形成，而且胰島素可以抑制脂肪酸氧化限速酶，使脂肪在肝內(nèi)沉積，引起肝臟損害。

1.2.5 微量元素 ?肝毒性的元素易在體內(nèi)沉積，導致肝細胞變性及大量溶解性壞死，使肝功能下降而引起膽汁淤積。研究發(fā)現(xiàn)[20]，間歇性腸外補充銅（intermittent parenteral copper supplementation，IPC）與肝毒性指標和銅缺乏的測量指標之間無顯著相關(guān)性。PNAC早產(chǎn)兒接受IPC治療時，血清銅濃度與早產(chǎn)程度和矯正胎齡有關(guān)。

1.3 遺傳因素

1.3.1 ABCB4基因 ?ABCB4基因編碼多耐藥蛋白3（multidrug resistance protein 3，MDR3），MDR3是肝毛細膽管膜轉(zhuǎn)運蛋白，參與膽汁卵磷脂的分泌，膽汁卵磷脂可以乳化膽鹽、膽固醇，防止膽固醇沉淀及膽鹽損傷膽管上皮細胞[21]。Fujikura等[22]發(fā)現(xiàn)MDR3蛋白的表達水平降低不僅會導致卵磷脂囊泡分泌減少，還導致膽管損傷、炎癥、膽石沉積而造成肝損傷。PNAC患兒MDR3 mRNA的表達量與部分血清肝膽生化指標水平呈負相關(guān)，當表達降低時，可影響膽汁代謝而加重PNAC早產(chǎn)兒的膽汁淤積[23]。

1.3.2 膽汁轉(zhuǎn)運蛋白基因（Abcc2、Abcb11）和植物甾醇轉(zhuǎn)運蛋白基因（Abcg5、Abcg8） ?膽汁轉(zhuǎn)運蛋白基因包括膽汁鹽Abcb11和膽紅素Abcc2基因，而植物甾醇轉(zhuǎn)運蛋白基因包括Abcg5和Abcg8基因。動物研究發(fā)現(xiàn)[10，24]，小鼠中的PNAC與膽汁鹽（由Abcb11編碼的BSEP）、膽紅素（由Abcc2編碼的MRP2）和植物甾醇（由Abcg5和Abcg8編碼的異二聚體異甾醇1和甾醇2）的肝膽管轉(zhuǎn)運蛋白的基因表達降低相關(guān)。

2 診斷

2.1 診斷標準

PNAC的診斷標準尚未統(tǒng)一，總結(jié)如下：PN持續(xù)時間≥14 d;臨床出現(xiàn)皮膚黃染，和/或肝脾腫大，大便顏色變淺、嚴重時為白色陶土樣大便，且不能用原發(fā)病解釋;直接膽紅素>34 μmol/L（部分以直接膽紅素>26 μmol/L），伴或不伴直接膽紅素與總膽紅素比值>20%或50%;除外其他明確原因?qū)е碌哪懼俜e，如感染、消化道畸形及遺傳代謝性疾病等。

2.2 新的研究指標

現(xiàn)有的研究多集中在尋找可靠的、非侵入性的方法來評估肝臟纖維化和肝硬化。

2.2.1 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）與血小板（PLT）比值指數(shù)（APRI） ?APRI被發(fā)現(xiàn)是成人患者肝纖維化的可靠標志[25]。研究發(fā)現(xiàn)[26]，早產(chǎn)兒在持續(xù)PN 2周后，APRI>0.41是預測PNAC的臨界點，特異性較高，可作為PNAC的早期預測因子。

2.2.2 微小RNA（miRNA） ?微小RNA是具有高度組織特異性表達的RNA分子，可用作非侵入性標志物。Cahov？觃等[27]發(fā)現(xiàn)，血清中的miRNA譜具可作為PNAC進展的診斷標志物，其中5種miRNA（MIR505、MIR199a、MIR139、MIR500a、MIR1273g）與膽汁淤積相關(guān)。因此miRNA檢測可在新生兒中進一步研究。

2.2.3 血清脂聯(lián)素（adiponectin，APN） ?APN可通過改善脂質(zhì)代謝、提高胰島素受體敏感性來提高患兒在高熱卡PN攝入時的耐受性，減少膽汁淤積的發(fā)生。龐隱等[28]發(fā)現(xiàn)較高水平血清APN的早產(chǎn)兒，PNAC的發(fā)生率要明顯低于低APN組患兒，而低血清APN水平是長期預后的獨立危險因素。

3 治療

通過對上述危險因素的分析，通過降低早產(chǎn)程度、積極預防感染、縮短PN時間、降低熱卡比例等均可降低PNAC的發(fā)生。有關(guān)治療研究新進展總結(jié)如下：

3.1 調(diào)整腸外營養(yǎng)

3.1.1 循環(huán)腸外營養(yǎng) ?循環(huán)腸外營養(yǎng)指將腸外營養(yǎng)液間斷輸注到患兒體內(nèi)，通常暫停一段時間后再進行下一個循環(huán)。Bae等[29]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)PN是降低PNAC風險的獨立因素，高膽紅素血癥患兒接受循環(huán)PN治療，膽紅素濃度明顯降低;暫停1～2 h的循環(huán)PN可以預防和改善早產(chǎn)兒的PNAC，并且不會造成新生兒低血糖。

3.1.2 含魚油脂肪乳劑 ?魚油脂肪乳中含ω-3脂肪酸，具有抗氧化性和低抗炎性且不含植物甾醇，可逆轉(zhuǎn)ELBW嬰兒的PNAC。研究表明[30]，使用含有魚油的脂肪乳劑對于逆轉(zhuǎn)PNAC是有效的，但不能預防長期PN新生兒PNAC的發(fā)生。最近國內(nèi)外關(guān)于魚油或含魚油的混合脂肪乳劑的研究中發(fā)現(xiàn)[31-33]，使用含魚油脂肪乳雖能降低部分血清肝膽生化指標，但與大豆油脂肪乳劑比較，PNAC的發(fā)生率并未顯著降低。因此關(guān)于魚油脂肪乳還需進一步研究。

3.2 藥物治療

現(xiàn)用于治療PNAC的藥物較多，例如熊去氧膽酸、紅霉素、益生菌、還原型谷胱甘肽、S-腺苷蛋氨酸等，總結(jié)文獻發(fā)現(xiàn)新的可以用于治療和預防PNAC的藥物，如下：

3.2.1 克拉霉素 ?克拉霉素作為另一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物也被研究用于改善PNAC，Sancak等[34]發(fā)現(xiàn)克拉霉素可以明顯改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，能減少PN持續(xù)時間，盡早實現(xiàn)全腸內(nèi)營養(yǎng)。

3.2.2莫沙必利 ?研究發(fā)現(xiàn)[35]，莫沙必利聯(lián)合益生菌可有效降低早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)病率，縮短腸內(nèi)喂養(yǎng)時間，降低PNAC的發(fā)生率。

4 結(jié)語

綜上所述，PNAC所涉及的危險因素甚多，臨床上需要及早預防與診斷。因此，應盡早腸內(nèi)喂養(yǎng)，縮短PN時間，積極預防控制感染，調(diào)整靜脈營養(yǎng)比例，同時加強藥物應用的研究，減少PNAC的發(fā)生。

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（收稿日期：2019-07-26 ?本文編輯：劉永巧）