張 宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪 敏 袁 園 葉錦泉 馮治宇

廣州市胸科醫(yī)院內(nèi)四科(廣州 510095)

利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗生素，主要用于治療耐藥革蘭氏陽性菌。在2000年上市后，利奈唑胺被發(fā)現(xiàn)對耐藥結(jié)核桿菌有良好的療效。在2018年，WHO《Rapid communication:key changes to treatment of multidrug- and rifampicin- resietant tuberculosis(MDR/RR-TB)》將利奈唑胺定義為A組抗結(jié)核藥物，即首選抗結(jié)核藥物[1]，推薦臨床醫(yī)生使用。利奈唑胺主要的藥物不良反應(yīng)包括骨髓抑制和神經(jīng)炎[2-3]。由于治療耐多藥肺結(jié)核所需療程較長，利奈唑胺導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)的發(fā)病率也相應(yīng)升高[4]。而關(guān)于利奈唑胺在治療耐多藥肺結(jié)核時導(dǎo)致的不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的文獻報道較少，特別是關(guān)于其導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎的臨床分析更為少見。因此，筆者對使用含利奈唑胺方案治療耐多藥肺結(jié)核過程中導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎的病例進行統(tǒng)計，分析其發(fā)病規(guī)律及治療效果，為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象

病例資料來源于我院肺結(jié)核科2014年10月1日—2018年1月31日收治的耐多藥肺結(jié)核患者，共收集含利奈唑胺方案治療的耐多藥肺結(jié)核患者47例，男29例，女18例，年齡19～71歲，平均(38.0±12.2)歲。

1.2 納入標準

①按照WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008年緊急修訂版》中的診斷標準確診為耐多藥肺結(jié)核[5]的患者；②年齡18～75歲；③既往無利奈唑胺治療的病史；④同意使用利奈唑胺片劑治療并有經(jīng)濟能力承擔全相關(guān)的治療費用；⑤同意在利奈唑胺治療的整個過程中接受相關(guān)的檢驗及檢查；⑥同意定期接受電話隨訪，并定期回院復(fù)查。

1.3 排除標準

①孕婦；②無固定收入者；③吸毒者；④艾滋病患者或HIV抗體陽性患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥器官移植術(shù)后患者；⑦有食物及藥物過敏史者；⑧肝、腎功能不全患者；⑨患血液系統(tǒng)疾病且未治愈者；⑩患神經(jīng)系統(tǒng)疾病且未治愈者，或遺留有后遺癥者。

1.4 利奈唑胺不良反應(yīng)(ADR)診斷標準。

ADR是指合格的藥品在正常用法及用量中出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)[6]。本文納入的患者在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)事件時，均按以下診斷準則判斷是否由利奈唑胺導(dǎo)致的ADR，并按利奈唑胺與不良反應(yīng)的因果關(guān)系等級將其分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可疑、無關(guān)5級。具體判斷準則見表1，該表格參考中國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的藥物不良反應(yīng)因果判斷準則制定[6]。

表1利奈唑胺與不良反應(yīng)因果關(guān)系的判斷準則

根據(jù)表1確診為利奈唑胺引起的周圍神經(jīng)炎的患者，予以納入統(tǒng)計分析。其余患者不予納入統(tǒng)計。

1.5 利奈唑胺導(dǎo)致的周圍神經(jīng)炎處理后的轉(zhuǎn)歸標準

痊愈：指本次病例的不良反應(yīng)事件經(jīng)采取相應(yīng)治療及處理措施后癥狀完全消失，不良反應(yīng)相關(guān)的檢查結(jié)果完全正常。好轉(zhuǎn)：不良反應(yīng)事件經(jīng)過治療后可明顯減輕，但尚未痊愈。不變：不良反應(yīng)事件經(jīng)過處理后既未明顯加重，又未明顯減輕，并且該狀態(tài)持續(xù)1個月以上。加重：不良反應(yīng)事件經(jīng)過處理后仍然繼續(xù)加重。后遺癥：不良反應(yīng)事件經(jīng)過治療及處理后，未能夠痊愈而留有后遺癥，而后遺癥定義為永久或長期的生理機能障礙。死亡：患者因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致死亡。

1.6 耐多藥肺結(jié)核治療方案

根據(jù)WHO指南予患者制定包含利奈唑胺在內(nèi)的聯(lián)合化學(xué)治療方案[7]。其中有7例患者利奈唑胺起始劑量1 200 mg每日，40例患者起始劑量600 mg每日。治療過程中若出現(xiàn)ADR，則視病情對利奈唑胺進行減量或停藥，劑量調(diào)整范圍為300 mg每日1次或300 mg隔日1次，若仍不能控制，則予以暫停或停藥。與利奈唑胺(Lzd)聯(lián)合使用的抗結(jié)核藥物包括阿米卡星(Am)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、環(huán)絲氨酸(Cs)、丙硫異煙胺(Pto)、氯法齊明(Cfz)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、對氨基水楊酸(Pas)、利福布丁(Rfb)。背景治療方案是6Am(Cm)-Z-Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd/18Z- Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd，總療程24個月，替代藥物根據(jù)患者個體情況相應(yīng)替換，包括EMB、Cfz。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

收集耐多藥肺結(jié)核病人數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS Statistics 17.0軟件作統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較采用Fisher精確檢驗，計量資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 利奈唑胺導(dǎo)致的不良反應(yīng)的例數(shù)

在本研究中發(fā)現(xiàn)疑為利奈唑胺導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)例次數(shù)為97例次，經(jīng)過表1所述的利奈唑胺導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)判斷準則篩選后，結(jié)論為肯定有關(guān)61例次、很可能有關(guān)9例次、可能有關(guān)10例次、可疑8例次、無關(guān)9例次?？隙ㄓ嘘P(guān)的61例次藥物不良反應(yīng)中，出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎24例，未出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎23例。

2.2 出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的患者與未出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的患者的基本資料對比。

在入組的47例患者中，出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎者24例，未出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎者23例。將兩者的年齡、病程、病灶所占肺野數(shù)、空洞所占肺野數(shù)、合并癥、合并用藥等基本資料進行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的患者與未出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的患者的基本資料對比

注：1.年齡、病程、病灶所占肺野數(shù)、空洞所占肺野數(shù)4項表格中數(shù)據(jù)的意義為：中位數(shù)(極小值—極大值)。

2.一般資料及胸片特點的數(shù)據(jù)比較使用秩和檢驗。合并癥及合并用藥的數(shù)據(jù)比較使用Fisher精確檢驗。

2.3 利奈唑胺治療時間

47例患者利奈唑胺累計用藥時間的中位數(shù)(極小值—極大值)是150天(30—730)。到本次調(diào)查完成為止，共停藥12例，其中包括11例因ADR停藥者及1例完成抗結(jié)核方案者。停藥患者的累計用藥時間中位數(shù)(極小值—極大值)是144天(30—730)。而繼續(xù)使用含利奈唑胺抗結(jié)核方案治療者35例，其累計用藥時間的中位數(shù)(極小值—極大值)是150天(48—635)。

2.4 周圍神經(jīng)炎的發(fā)生情況

47例患者中發(fā)生周圍神經(jīng)炎者24例，無周圍神經(jīng)炎者23例，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率51%。其中利奈唑胺啟始劑量1 200 mg/日者7例，發(fā)生周圍神經(jīng)炎4例；600 mg/日起始劑量者40例，發(fā)生周圍神經(jīng)炎20例。將兩者的周圍神經(jīng)炎發(fā)病例數(shù)進行比較，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.0)，見表3。

表3啟始劑量不同的兩組利奈唑胺使用者中周圍神經(jīng)炎發(fā)生例數(shù)的比較

為研究時間因素對周圍神經(jīng)炎的影響，將每月周圍神經(jīng)炎累計發(fā)生例數(shù)進行統(tǒng)計，并繪制周圍神經(jīng)炎累計發(fā)生例數(shù)/時間曲線圖。筆者發(fā)現(xiàn)，在每一個時間位點上，高起始劑量者的累計發(fā)病率均比低起始劑量者高。高起始劑量者周圍神經(jīng)炎的累計發(fā)生例數(shù)/時間曲線在0～2月間走勢最為陡峭，而低起始劑量者曲線在0～5月間走勢最為陡峭，其后兩曲線走勢均逐漸變平緩。這提示上述兩個時間段可能是周圍神經(jīng)炎的高發(fā)區(qū)間。但必須注意的是，高起始劑量者的總例數(shù)較少，只有7例，因此統(tǒng)計結(jié)果有可能出現(xiàn)偏倚。時間因素對周圍神經(jīng)炎發(fā)病的影響見圖1。

圖1 時間因素對周圍神經(jīng)炎發(fā)病的影響

2.5 周圍神經(jīng)炎的處理及轉(zhuǎn)歸

本研究受調(diào)查者發(fā)生周圍神經(jīng)炎共24例，根據(jù)病情的輕重，周圍神經(jīng)炎的處理措施包括使用維生素B6營養(yǎng)神經(jīng)治療及對利奈唑胺的減量、暫停及停用。大多數(shù)情況下，上述幾種措施需聯(lián)合使用。24例患者中共計接受營養(yǎng)神經(jīng)治療15例，利奈唑胺減量12例、暫停5例、停藥5例。最后患者的轉(zhuǎn)歸為痊愈6例，好轉(zhuǎn)10例，不變8例，無加重、死亡病例。其中使用維生素B6者15例，未使用維生素B6者9例，兩者轉(zhuǎn)歸的比較未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。周圍神經(jīng)炎的處理及轉(zhuǎn)歸見表4。

表4周圍神經(jīng)炎的處理及轉(zhuǎn)歸 例(%)

3 討 論

根據(jù)最新的耐多藥結(jié)核病診療指南，利奈唑胺被歸類為A組的抗結(jié)核藥物，是治療該疾病的首選藥物之一[1]。利奈唑胺對耐多藥結(jié)核桿菌有強有力的殺菌能力，按照600 mg每日2次的用法計算，進入平臺期后體內(nèi)最小濃度為最小抑菌濃度的18倍，理論上足以殺死結(jié)核分枝桿菌[8]。另外，提示利奈唑胺的抗菌活性較穩(wěn)定，有文獻報告接受含利奈唑胺抗結(jié)核方案達6個月的患者中僅10%產(chǎn)生了獲得性耐藥[9]。世界衛(wèi)生組織(WHO)2018論述耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療的關(guān)鍵變化的指南中指出，6個月以上的利奈唑胺質(zhì)量是非常有效的[1]。但耐多藥肺結(jié)核療程長達18～24個月，目前對利奈唑胺長療程使用的安全性資料缺乏，針對周圍神經(jīng)炎的研究則更為少見，筆者收集了47例患者的臨床數(shù)據(jù)，并進行了本次研究。

3.1 周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率及可能的發(fā)病機制

本研究47例入組患者中發(fā)生周圍神經(jīng)炎24例。筆者認為：利奈唑胺導(dǎo)致的周圍神經(jīng)炎，屬于軸索損害型的周圍神經(jīng)炎。其臨床特點為：軸索行程最遠端的手和腳的感覺功能首先出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的肢體的麻木及感覺異常。大部分病例隨著利奈唑胺用藥時間延長而癥狀逐漸加重，停用利奈唑胺后癥狀可逐漸緩解，符合軸索損害型周圍神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)。而軸索損害的原因，筆者推斷，有可能與利奈唑胺干擾人類線粒體的蛋白合成，導(dǎo)致神經(jīng)細胞能量代謝障礙有關(guān)[10]。利奈唑胺屬于噁唑烷酮類抗生素，對于細菌的作用位點，是細菌核糖體23S rRNA(PTC)的結(jié)構(gòu)域V區(qū)域的中心環(huán)，其與人類線粒體16S rRNA具有高度同源，因此利奈唑胺在抑制細菌蛋白合成的同時也可能抑制人類線粒體蛋白合成，進而導(dǎo)致細胞功能的異常[11]。多項研究提示利奈唑胺活性與線粒體毒性間存在因果關(guān)系，并提示線粒體蛋白抑制的程度隨著噁唑烷酮類藥物抗細菌的功效增加而增加[12-13]。而當神經(jīng)細胞線粒體功能異常時，會導(dǎo)致細胞的能量代謝障礙，進而使軸索變性，遠端軸索的運輸功能障礙，最后出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的癥狀。而周圍神經(jīng)元細胞的軸索再生的潛力很大，當患者停用利奈唑胺后，藥物對軸索的毒性作用消除，軸索可在神經(jīng)膠質(zhì)細胞及巨嗜細胞營造的再生環(huán)境中緩慢地完全或不完全修復(fù)，周圍神經(jīng)炎的臨床癥狀因此而逆轉(zhuǎn)。

另外筆者發(fā)現(xiàn)，不同國家及種族人群使用利奈唑胺導(dǎo)致的周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率有所不同。美國Anger報道神經(jīng)炎的發(fā)生比例為4/16[14]，歐洲Migliori報道的發(fā)生比例為3/85[15]。韓國Koh報道的發(fā)生比例為8/24[16]。從上述文獻的數(shù)據(jù)對比可以發(fā)現(xiàn)，亞洲人的發(fā)生比例較歐美人群高，其中亞洲人之間的對比，中國人群的發(fā)生比例又高于韓國。不同國家人群間神經(jīng)炎發(fā)生比例的差異，很可能與不同種族人群的基因結(jié)構(gòu)差異有關(guān)，但該推論目前仍缺乏客觀的實驗室數(shù)據(jù)支持，有待以后進一步深入研究。

3.2 劑量因素對周圍神經(jīng)炎的影響

本研究按起始劑量的不同將患者分組并進行比較，發(fā)現(xiàn)高起始劑量組的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率高于低起始劑量組。而將每月周圍神經(jīng)炎累計發(fā)生例數(shù)進行統(tǒng)計，并繪制周圍神經(jīng)炎累計發(fā)生例數(shù)/時間曲線圖后發(fā)現(xiàn)，在每一個時間位點上，高起始劑量者的累計發(fā)病率均比低起始劑量者高。因此筆者推斷，高起始劑量可能與周圍神經(jīng)炎的發(fā)病相關(guān)。Koh在韓國對24例使用含利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)每日劑量較大者的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率較每日劑量較小者高，該結(jié)論與本研究的結(jié)論相似[16]。筆者認為，臨床在決定利奈唑胺的起始劑量時，應(yīng)兼顧患者肺結(jié)核病灶的嚴重程度、痰菌的數(shù)量、藥敏結(jié)果中耐藥的情況進行綜合考慮。對于肺部病灶少，痰菌數(shù)量少，敏感藥物較多的患者，可使用較低的起始劑量，以降低周圍神經(jīng)炎的發(fā)病率，減少治療的風(fēng)險。反之，對于病灶廣泛，痰菌數(shù)量較多，敏感藥物較少的患者，則應(yīng)選擇較高的起始劑量，以盡快降低細菌負荷，縮短痰菌陰轉(zhuǎn)的時間。筆者將高起始劑量組及低起始劑量組的周圍神經(jīng)炎發(fā)病率進行統(tǒng)計學(xué)比較，未發(fā)現(xiàn)其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但這可能是高起始劑量組入組例數(shù)太少引起的偏倚，有待以后增加入組例數(shù)后進一步證實。

3.3 時間因素對周圍神經(jīng)炎的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是高起始劑量組或是低起始劑量組，周圍神經(jīng)炎的累計發(fā)病率均隨用藥時間的延長而逐漸升高，其中高起始劑量組的曲線在0～2月間最陡峭，而低起始劑量組在在0～5月間走勢最為陡峭。筆者認為這兩個時間段是周圍神經(jīng)炎的高發(fā)區(qū)間，因此在此區(qū)間應(yīng)注意詢問患者有無相應(yīng)的癥狀，并予以相應(yīng)處理。

3.4 周圍神經(jīng)炎的治療效果及轉(zhuǎn)歸

本研究發(fā)現(xiàn)，長期使用利奈唑胺后周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率達51%，但大部分癥狀較輕，患者可耐受，對生活及工作的影響較小。而經(jīng)系統(tǒng)治療后，24例患者中有6例痊愈，10例好轉(zhuǎn)，說明周圍神經(jīng)炎的痊愈好轉(zhuǎn)率較高，預(yù)后較佳，對耐多藥結(jié)核病治療的影響較小。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在按照耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南進行含利奈唑胺方案的抗結(jié)核治療時，利奈唑胺導(dǎo)致的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率較高，但只要及時停藥及積極處理，仍是較安全的。本研究的不足之處是觀察的病例數(shù)較少，其中出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎者僅24例，數(shù)據(jù)有可能出現(xiàn)偏倚。