夏 有 為

(《實(shí)驗(yàn)室研究與探索》編輯部， 上海 200030)

3 更新理念促進(jìn)原始性創(chuàng)新

夏：您講到科學(xué)儀器上的創(chuàng)新是實(shí)現(xiàn)原始創(chuàng)新的捷徑，在實(shí)踐中應(yīng)如何來體現(xiàn)創(chuàng)新？

陳：對(duì)于創(chuàng)新，我覺得總體上要瞄準(zhǔn)目標(biāo)，基礎(chǔ)研究要頂天，開發(fā)應(yīng)用要立地；改變以往孤立的“點(diǎn)狀”目標(biāo)，形成整體性創(chuàng)新“鏈條”，把各自分割狀態(tài)的“點(diǎn)”變成相互協(xié)作和合作聯(lián)系的“創(chuàng)新鏈”。這樣有利于整體創(chuàng)新，有利于創(chuàng)新推動(dòng)科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展。國(guó)家重視，制定政策，給科學(xué)儀器發(fā)展提供了創(chuàng)新的條件。但我們對(duì)創(chuàng)新還必須有正確的理念和認(rèn)識(shí)。

3.1 思想觀念

首先，從思想觀念上對(duì)創(chuàng)新要有正確認(rèn)識(shí)：

(1) 不可偏廢。在我國(guó)科學(xué)界有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一種重科學(xué)輕技術(shù)的現(xiàn)象。科學(xué)與技術(shù)本是一對(duì)孿生兄弟, 密不可分。固然這二者各有側(cè)重, 但兩者互相依存, 互為因果。對(duì)技術(shù)不可偏廢。

(2) 敬業(yè)執(zhí)著。對(duì)于科學(xué)家尤其是分析化學(xué)家更需要敬業(yè)、執(zhí)著, 沖破禁錮, 解放思想,自強(qiáng)不息, 大膽創(chuàng)新?！?創(chuàng)新”從某種意義上說是長(zhǎng)期潛心、執(zhí)著研究的積累在特定情況下的閃光, 掀翻束縛而在目標(biāo)方向上的突破, 使科學(xué)和技術(shù)有了跳躍式的前進(jìn)。既要有嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致、務(wù)實(shí)的工作作風(fēng)，還要培養(yǎng)對(duì)新鮮事物的好奇心、自由暢想和堅(jiān)韌不拔的意志，這些都是創(chuàng)新不可或缺的條件。

(3) 正確思維。建立正確的思維方法十分重要。既要有正確的邏輯思維，又要有直覺思維，還要有逆向思維。這是窮究科學(xué)真理、實(shí)現(xiàn)發(fā)明創(chuàng)造的鑰匙。

(4) 重在積累。創(chuàng)新既不憑空想象也不靠運(yùn)氣, 而必然孕育于積累, 而后才能產(chǎn)生靈感和躍進(jìn)，是“十年磨一劍” 的結(jié)果, 甚至要花畢生的精力。

3.2 創(chuàng)新理念

其次，要認(rèn)識(shí)到創(chuàng)新作為學(xué)科建設(shè)的內(nèi)涵和支撐，必須樹立“ 以人為本、兼收并蓄、服務(wù)為先”的創(chuàng)新理念。

(1) 以人為本。就是要: 尊重人才、愛惜人才; 支持科學(xué)家進(jìn)行好奇心驅(qū)動(dòng)下和情有獨(dú)鐘的研究, 以尋求新發(fā)現(xiàn); 鼓勵(lì)探索, 寬容失敗; 弘揚(yáng)科學(xué)精神, 提倡學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴, 廣開言路, 保護(hù)不同意見; 構(gòu)建創(chuàng)新環(huán)境和營(yíng)造創(chuàng)新文化；提倡團(tuán)結(jié)、協(xié)作的團(tuán)隊(duì)精神。

(2) 服務(wù)為先。就是把解決問題放在第一位, 即使是搞基礎(chǔ)研究, 同樣也要增強(qiáng)為社會(huì)服務(wù)的意識(shí); 對(duì)于原始性創(chuàng)新, 也不能游離于國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的進(jìn)程之外, 應(yīng)緊緊圍繞現(xiàn)代化建設(shè)的需要開展科技攻關(guān), 積極將自己的科技成果移植到新的領(lǐng)域, 或轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力, 為經(jīng)濟(jì)建設(shè)服務(wù)。

(3) 緊跟時(shí)代。21 世紀(jì)的生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、材料科學(xué)和能源科學(xué)等領(lǐng)域迫切地要求分析化學(xué)發(fā)展各種新的測(cè)量和表征手段以解決其疑難問題。尤其是作為本世紀(jì)科學(xué)發(fā)展的中心和主導(dǎo)科學(xué)的生命科學(xué), 基于其研究體系的復(fù)雜性, 使分析化學(xué)面臨巨大的挑戰(zhàn)。創(chuàng)新應(yīng)緊跟時(shí)代的發(fā)展。

(4) 學(xué)科交叉。當(dāng)前分析化學(xué)與生命科學(xué)等領(lǐng)域的專家密切合作, 進(jìn)行學(xué)科的交叉, 增強(qiáng) “介人” 的觀念, 沖破禁錮和 “傳統(tǒng)” 的束縛, 解放思想, 更有利于我們躋身去爭(zhēng)取承擔(dān)國(guó)家的任務(wù)和交叉到其他學(xué)科領(lǐng)域去充當(dāng)參與者的角色, 進(jìn)一步拓寬創(chuàng)新的道路, 擴(kuò)大創(chuàng)新的視野。

4 積極參加國(guó)家重大科研儀器設(shè)備研制專項(xiàng)

4.1 提高使命感，潛心儀器創(chuàng)新

夏：當(dāng)前應(yīng)如何進(jìn)行科研儀器設(shè)備的創(chuàng)新？

陳：分析儀器水平的提高受制因素很多，可謂積重難返，根本問題的解決帶有綜合性和全局性。但無論如何, 從戰(zhàn)略高度應(yīng)鼓勵(lì)更多的分析化學(xué)家與相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覕y手積極從事、參與分析儀器的研制和開發(fā)。

國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部面向科學(xué)前沿和國(guó)家需求，以科學(xué)目標(biāo)為導(dǎo)向，鼓勵(lì)和培育具有原創(chuàng)性思想的探索性科研儀器研制，著力支持原創(chuàng)性重大科研儀器設(shè)備的研制，為科學(xué)研究提供更新穎的手段和工具，這將會(huì)全面提升我國(guó)的原始創(chuàng)新能力。

而作為分析化學(xué)家應(yīng)牢記自己的使命。我們需要時(shí)刻記住二個(gè)“ 轉(zhuǎn)化”的使命: 第一是把科學(xué)技術(shù)的新成就包括一切創(chuàng)新的理念轉(zhuǎn)化為定型的分析測(cè)試方法; 第二是把分析方法轉(zhuǎn)化為儀器裝置。

多數(shù)分析化學(xué)家還仍然只習(xí)慣潛心于用現(xiàn)有的儀器設(shè)備去尋求新的分離、試測(cè)方法以解決面臨的問題, 還不善于把許多創(chuàng)新成果用來創(chuàng)造出新型的測(cè)試工具, 以發(fā)揮更大的作用，因此我們要提高使命感，為科學(xué)儀器創(chuàng)新出力。

夏：你們承擔(dān)了國(guó)家重大科研儀器設(shè)備研制專項(xiàng)，這個(gè)項(xiàng)目有何重要意義？項(xiàng)目關(guān)鍵是什么？請(qǐng)給我們做些介紹。

陳：好的。分析化學(xué)是科學(xué)技術(shù)的眼睛，是認(rèn)識(shí)事物進(jìn)而解決問題的工具，是人們獲得物質(zhì)組成、結(jié)構(gòu)和物質(zhì)變化過程中時(shí)空演變信息的一門科學(xué)。在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)中，伴隨著學(xué)科交叉，分析化學(xué)與物理學(xué)、生命科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等學(xué)科的關(guān)系越來越密切。包括分析化學(xué)在內(nèi)的測(cè)量科學(xué)，是衡量科技發(fā)展和國(guó)力強(qiáng)弱的重要標(biāo)志之一。能源、材料、生命、環(huán)境和信息等領(lǐng)域的前沿與關(guān)鍵問題都需要這個(gè)工具來解決。分析化學(xué)發(fā)展到今天，它的研究對(duì)象也發(fā)生了極大變化，早已經(jīng)從一般材料的組成和含量、超純物質(zhì)的痕量雜質(zhì)分析，到生命體系中生物小分子、大分子等的成分分析，再到如今的單細(xì)胞中單分子、生物大分子及其相互作用的高時(shí)空分辨的分析，和活體中的單細(xì)胞分析。細(xì)胞就像一個(gè)小宇宙，每時(shí)每刻每處都在發(fā)生不停的變化之中，每一微小時(shí)間和每一微小空間間隔的生命過程都在發(fā)生變化，它是怎么發(fā)生的、有什么不同？對(duì)健康與疾病-藥物治療有何關(guān)系？等等。所以，活細(xì)胞和活體的生命分析科學(xué)要求時(shí)空分辨、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等的研究，所有這些都關(guān)聯(lián)著生物分子一系列的相互作用與結(jié)構(gòu)變化過程，這個(gè)過程就更加復(fù)雜了。

2014年開始我們承擔(dān)了一項(xiàng)總經(jīng)費(fèi)6 400萬元國(guó)家自然科學(xué)基金委(部委推薦)重大科學(xué)儀器研制專項(xiàng)“單細(xì)胞時(shí)空分辨分子動(dòng)態(tài)分析系統(tǒng)”，就在做這樣的探索。正如世界上沒有兩片完全相同的樹葉，世界上也沒有兩個(gè)完全相同的細(xì)胞。單個(gè)細(xì)胞里發(fā)生著什么樣的反應(yīng)，藥物分子如何鉆進(jìn)去與細(xì)胞中物質(zhì)起作用？反應(yīng)產(chǎn)物怎么出來？它們之間有什么差異？等等。這對(duì)于我們研究生命過程的本質(zhì)與重大疾病起源均有重大意義。例如對(duì)我們了解癌癥等疾病的致病機(jī)理，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化治療提供有價(jià)值的信息。而諸如人類意識(shí)和記憶的形成、生命的起源等基礎(chǔ)科學(xué)問題，也都離不開單細(xì)胞分析。單細(xì)胞分析并不是只做一個(gè)細(xì)胞，有時(shí)要做大量的單個(gè)細(xì)胞結(jié)果的統(tǒng)計(jì)平均，才有生物學(xué)意義。目前，我們正在為生命科學(xué)與疾病診斷的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究提供有力的方法與技術(shù)支撐。

我們南京大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)合作單位有清華大學(xué)、東南大學(xué)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所。在項(xiàng)目執(zhí)行過程中，大家非常重視原始創(chuàng)新，要求能溯源物質(zhì)性質(zhì)(簡(jiǎn)稱“物性”)，從源頭上設(shè)計(jì)各個(gè)實(shí)驗(yàn)方案(圖5)。在這一指導(dǎo)原則的指引下，項(xiàng)目組近百位師生開展了具有高度原創(chuàng)性的科學(xué)研究，可見難度之大。

圖5 陳洪淵院士給團(tuán)隊(duì)講解儀器總體設(shè)計(jì)

4.2 進(jìn)行單細(xì)胞分析，探索微觀生命科學(xué)

夏：這個(gè)項(xiàng)目的科學(xué)價(jià)值和難點(diǎn)是什么？

陳：?jiǎn)渭?xì)胞分析是生命科學(xué)向微觀探索的一個(gè)重要標(biāo)志，對(duì)探究生命過程的本質(zhì)與重大疾病起源均有重大意義。2012年，Science將單細(xì)胞相關(guān)研究列為2013年六大重點(diǎn)科學(xué)研究之首。2013年，Science展望單細(xì)胞為21世紀(jì)生命科學(xué)研究的主要趨勢(shì)和突破口。在其Single Cell Biology專刊上對(duì)生命科學(xué)研究發(fā)展歸納為：

19世紀(jì)，描述推測(cè)。由于受限于工具，只能描述現(xiàn)象，推測(cè)機(jī)理。

20世紀(jì)，觀測(cè)歸納。實(shí)驗(yàn)技術(shù)飛速發(fā)展，能夠觀測(cè)現(xiàn)象歸納規(guī)律。

21世紀(jì)，精確詮釋。要求在分子水平精確解析生命過程的化學(xué)本質(zhì)。

我國(guó)著名細(xì)胞生物學(xué)家陳宜張?jiān)菏康瓤茖W(xué)家在科研前沿論壇(2012)上呼吁，急需解決細(xì)胞生物學(xué)中的重大問題，歸納起來主要有：

(1) 生物分子的單分子特性；

(2) 細(xì)胞內(nèi)生物分子的定位、定性與定量；

(3) 細(xì)胞內(nèi)生物分子的相互作用動(dòng)力學(xué)；

(4) 特異分子標(biāo)記物。

無論是認(rèn)識(shí)生命還是改善生命質(zhì)量首先要了解生物化學(xué)的基礎(chǔ)，把生命理解成化學(xué)，所有的生命體都有一個(gè)共同的語言，這個(gè)語言就是化學(xué)，我們要用單細(xì)胞來研究。細(xì)胞生理過程涉及多種生物分子(一般至少10種以上)在細(xì)胞局部空間的協(xié)同作用。因此要求分析儀器能夠以納米尺度和毫秒(微秒)級(jí)的時(shí)間分辨，對(duì)多種生物分子同時(shí)檢測(cè)，闡明這些分子時(shí)空分布與細(xì)胞功能之間的關(guān)系。一個(gè)細(xì)胞里的生物分子平均濃度和局部濃度有很大差異，因此時(shí)空分辨十分重要。

為了有助于更好認(rèn)識(shí)細(xì)胞功能及生命過程的物化本質(zhì)，分析儀器還需要能測(cè)量細(xì)胞本身的物化特性，包括細(xì)胞內(nèi)部的溫度、壓力、pH值、環(huán)境粘度等。

(1) 細(xì)胞內(nèi)部的溫度及其熱傳遞(圖6)：從生命角度看，合適的溫度是生命維持的保證；從化學(xué)角度看，溫度是影響化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的重要物理量；因此要檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)部的溫度分布是不是均勻的？細(xì)胞不同位置的傳熱特性有無區(qū)別？

圖6 細(xì)胞內(nèi)部的溫度及熱傳遞示意圖

(2) 細(xì)胞內(nèi)部的壓力(圖7)。壓力是影響細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞功能的重要物理量，細(xì)胞在需要合適的滲透壓下維持其功能。細(xì)胞內(nèi)部的壓力與細(xì)胞的健康狀態(tài)緊密相關(guān)。如何測(cè)量細(xì)胞內(nèi)部的壓力？

圖7 細(xì)胞內(nèi)部的壓力示意圖

(3) 細(xì)胞內(nèi)部的pH值(圖8)。細(xì)胞內(nèi)一些酶(如水解酶等)需要在特定的pH值下發(fā)揮活性，細(xì)胞內(nèi)的pH值分布不是均勻的，如溶酶體內(nèi)是酸性的。因此，精確測(cè)量細(xì)胞內(nèi)部的pH值非常重要。

(4) 細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境黏度(圖9)。細(xì)胞內(nèi)部的分子是非常擁擠的，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)是由多種分子混合成的“泥漿”，這個(gè)“泥漿”的黏度對(duì)于維持細(xì)胞活性也很重要，這個(gè)粘度是多少？如何測(cè)量？都是我們要分析的。

圖8 細(xì)胞內(nèi)部的pH值示意圖

圖9 細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境黏度示意圖

從化學(xué)視野看，生命過程是多層次的、多元的、復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過程的綜合體現(xiàn)。包括：電荷傳遞、能量轉(zhuǎn)移、物質(zhì)交換與遷移、價(jià)鍵變化、構(gòu)象改變、分子相互作用等等。

對(duì)細(xì)胞內(nèi)這些過程的精準(zhǔn)測(cè)量，有助于更深理解生命的化學(xué)本質(zhì)；揭示異常生命現(xiàn)象發(fā)生的內(nèi)秉根源。迄今，我們對(duì)生命過程化學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識(shí)還很有限。

要解開這些未知之謎，亟需發(fā)展新型的單細(xì)胞時(shí)空分辨分析儀器。