古 瑞，王相峰，李月陽(yáng)，劉 敏

0 引言

中性粒細(xì)胞減少癥是由于外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值減少引起的一組臨床綜合征，臨床上根據(jù)其病因可將其分成先天性和后天獲得性中性粒細(xì)胞減少癥[1]。后天獲得性中性粒細(xì)胞減少癥多因患者服用藥物或接受化療等造成，而后者引起的中性粒細(xì)胞減少癥最為常見(jiàn)，可造成患者免疫功能降低，誘發(fā)繼發(fā)性感染[2-3]。重組人粒細(xì)胞刺激因子是臨床常用的治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物之一，具有調(diào)節(jié)骨髓造血功能的作用，對(duì)化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥具有顯著的治療作用[4-5]。非格司亭(Filgrastim)及其長(zhǎng)效聚乙二醇化形式培非格司亭(Pegfilgrastim)被廣泛用于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。兩者具有相同的活性物質(zhì),但后者只需每個(gè)化療周期給藥1次，優(yōu)于前者的每日注射。Pegfigrastim為患者提供了便捷和經(jīng)濟(jì)的給藥方式，也增加了患者用藥的依從性[6]。生物類似藥是與參考產(chǎn)品具有高度相似的生物等效性和安全性的生物制劑[7]。非格司亭的生物類似藥在2015年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用，而培非格司亭生物類似藥Fulphila于2018年6月4日獲得FDA批準(zhǔn)上市。

1 作用機(jī)制

培非格司亭的生物類似藥Fulphila的作用機(jī)制與培非格司亭相同，通過(guò)與特定粒系祖細(xì)胞或成熟中性粒細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)粒系祖細(xì)胞的增殖分化以及增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬和殺傷能力[8-11]。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

對(duì)379例癌癥患者進(jìn)行的Fulphila研究顯示[12]，F(xiàn)ulphila呈非線性藥物動(dòng)力學(xué)。嗜中性粒細(xì)胞受體與Fulphila結(jié)合是其主要的清除途徑，血清清除率與嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量成正比例相關(guān)。此外，血漿清除率隨體重的增加而增加，所以要根據(jù)患者體重調(diào)整給藥劑量。Fulphila皮下注射后，半衰期為15～80 h。在37例兒科肉瘤患者中，F(xiàn)ulphila的時(shí)間曲線下面積(AUC0-inf)在0～5歲年齡組(n=11)為(47.9±22.5)mg·h/ml，在6～12歲年齡組(n=10)為(22.0±13.1)mg·h/ml，在12～21歲年齡組(n=13)為(29.3±23.2)mg·h/ml，相應(yīng)年齡組的終末消除半衰期分別為(30.1±38.2)、(20.2±11.3)、(21.2±16.0)h。

在Fulphila的藥代動(dòng)力學(xué)中未觀察到與性別相關(guān)的差異，與年輕患者(<65歲)相比，老年患者(≥65歲)的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差異。在一項(xiàng)包括終末期腎病在內(nèi)的30例不同程度腎功能不全患者的研究中，腎功能不全對(duì)Fulphila的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。

3 藥效學(xué)

動(dòng)物數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)ulphila的藥效與中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間之間存在相關(guān)性，這兩個(gè)因素可預(yù)測(cè)其療效。選擇Fulphila的給藥方案可縮短嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間。

4 臨床評(píng)價(jià)

在5項(xiàng)多中心[12]、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中評(píng)估了Fulphila治療癌癥患者接受化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥的療效以及與參比藥物培非格司亭的相似性。

4.1 Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn) 在Desai等[12]進(jìn)行的Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)研究中，證明了Fulphila與其參考產(chǎn)品培非格司亭的相似性。在該研究中，66例健康成人(男49例，女17例)接受了Fulphila和培非格司亭的治療。主要終點(diǎn)是培非格司亭AUC0-t和Cmax(PK)以及絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)和藥效Emax(PD)，此外，還評(píng)估了安全性和免疫原性。兩種產(chǎn)品的AUC0-t曲線相似，主要終點(diǎn)的相對(duì)平均比率的90%置信區(qū)間(CI)落入預(yù)先確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)80%～125%(AUC0-t和Cmax分別為91.7%～116.1%和86.7%～110.2%)。PD的相似性也落入預(yù)先確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)80%～125%(ANC和Emax分別為96.0%～101.6%和92.6%～100.1%)。實(shí)驗(yàn)沒(méi)有觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PK/PD差異以及臨床上有意義的安全性或免疫學(xué)差異。研究證實(shí)，F(xiàn)ulphila與培非格司亭高度相似。

4.2 Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn) 在Blackwell等[13]進(jìn)行的研究中，主要對(duì)Fulphila和培非格司亭治療乳腺癌患者接受骨髓抑制佐劑或新輔助化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥的療效進(jìn)行比較，納入了來(lái)自8個(gè)國(guó)家、53個(gè)研究中心的308例已接受TAC化療或輔助治療(多西紫杉醇75 mg/m2，多柔比星50 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2)證實(shí)的早期女性乳腺癌患者(年齡≥18歲)，隨機(jī)分配到Fulphila治療的實(shí)驗(yàn)組(n=131)和參比藥物培非格司亭治療的對(duì)照組(n=123)。主要終點(diǎn)為Fulphila與培非格司亭等效，F(xiàn)ulphila與培非格司亭之間的差異為-0.16 d(90%CI：-0.36～0.04;95%CI：-0.40～0.08)90%CI和95%CI均在1 d的預(yù)定等效范圍內(nèi)。這項(xiàng)研究表明，F(xiàn)ulphila和培非格司亭在治療接受TAC化療的乳腺癌患者中性粒細(xì)胞減少癥方面具有相似的有效性和安全性。

在Harbeck等[14]的研究中，對(duì)2個(gè)Ⅲ期驗(yàn)證性研究中納入的亞洲患者進(jìn)行聯(lián)合亞組分析，比較Fulphila和參比藥物培非格司亭在接受乳腺癌化療的女性中的應(yīng)用。女性患者被隨機(jī)分配到Fulphila實(shí)驗(yàn)組(n=90)和培非格司亭(Neulasta?,安進(jìn),Inc.CA,美國(guó))對(duì)照組(n=84)進(jìn)行≤6周期的TAC化療。主要終點(diǎn)是第1周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間(DSN：絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L的連續(xù)天數(shù))，如果95%CI在±1 d范圍內(nèi)，則Fulphila和培非格司亭等效。Fulphila在第1周期內(nèi)的平均DSN為(1.36±0.98)d，培非格司亭為(1.35±1.06)d。治療組之間DSN的差異為0.01 d(95%CI：-0.30～0.32)，統(tǒng)計(jì)學(xué)表現(xiàn)為等同。在第1周期和所有周期中≥1次發(fā)熱發(fā)作的患者百分比在兩組中相似(第1周期：Fulphila為15.6%，培非格司亭為17.9%;所有周期：Fulphila為32.2%，培非格司亭為34.5%)，在Fulphila組中和培非格司亭組中分別有15例患者(16.7%)和13例患者(15.5%)報(bào)告了第1周期中至少有1例發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或中性粒細(xì)胞減少性敗血癥(FN/NS)發(fā)作。在所有周期中，在第1周期中分別有18例患者(20.0%)和17例患者(20.2%)發(fā)生FN/NS，F(xiàn)ulphila組中的4例患者(4.4%)和培非格司亭組中的8例患者(9.5%)經(jīng)歷了感染，總體感染率低，組間相似。這項(xiàng)研究表明，在接受細(xì)胞毒性化療的亞洲乳腺癌患者中，F(xiàn)ulphila與培非格司亭相比，具有相似的臨床療效和安全性。

在Blackwell等[15]進(jìn)行的研究中，匯總了兩項(xiàng)獨(dú)立的、多國(guó)、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、類似設(shè)計(jì)的雙盲Ⅲ期臨床研究(NCT01735175和NCT01516736)的數(shù)據(jù)，比較了接受培非格司亭和Fulphila用于使用TAC(多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺)化療骨髓抑制(neo)佐劑并需要粒細(xì)胞集落刺激因子的乳腺癌患者的安全性和有效性。624例患者被隨機(jī)分組(Fulphila組，314例;培非格司亭組，310例)。主要終點(diǎn)，F(xiàn)ulphila和對(duì)照組的平均DSN相似[(1.05±1.055)、(1.01±0.958)d]。第1周期的DSN差異為-0.04 d(95%CI：-0.19～0.11)。因?yàn)?5%CI在±1 d的界定范圍內(nèi)，所以Fulphila與培非格司亭相比符合等效標(biāo)準(zhǔn)。FN/NS發(fā)生率低，治療組間相似。大多數(shù)患者在第1周期出現(xiàn)FN/NS，培非格司亭組發(fā)生率(8.4%)略高于Fulphila組(5.7%)。在所有的周期中，F(xiàn)ulphila組有25例患者(8.0%)、培非格司亭組有32例患者(10.3%)經(jīng)歷了FN/NS。這項(xiàng)匯總分析證實(shí)，培非格司亭的生物類似藥Fulphila在接受TAC化療的乳腺癌患者中具有與培非格司亭相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩浴?/p>

在Harbeck等[16]進(jìn)行的研究中，通過(guò)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)比較了生物仿制藥Fulphila與培非格司亭在接受乳腺癌化療女性中的療效。女性(≥18歲)在≤6個(gè)周期的(neo)輔助TAC化療過(guò)程中隨機(jī)接受Fulphila(159例)和培非格司亭[Neulasta(r)，Amgen](157例)。主要終點(diǎn)是第1周期(絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L)的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥(DSN)的持續(xù)時(shí)間，如果90%CI和95%CI在±1 d范圍內(nèi)，則等效性相當(dāng)。Fulphila的第1周期的主要功效變量平均DSN為(0.75±0.88) d(中位數(shù)，范圍：1,0～3)，培非格司亭為(0.83±0.90)d(中位數(shù)，范圍：1,0～4)。Fulphila與培非格司亭之間的差異為0.07 d(90%CI：-0.09～0.23;95%CI：-0.12～0.26)。結(jié)果表明，在接受TAC化療的乳腺癌患者中，F(xiàn)ulphila與參比藥物培非格司亭在預(yù)防乳腺癌患者中性粒細(xì)胞減少方面的有效性和安全性無(wú)差異。

5 安全性

5.1 一般不良反應(yīng)

5.1.1 肌肉骨骼和結(jié)締組織疼痛 包括骨痛、肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛和背痛。在Blackwell等[13]進(jìn)行的研究中，F(xiàn)ulphila組有25例(16.1%)、培非格司亭對(duì)照組有21例(13.7%)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。在Harbeck等[14]的研究中，27.8%(25例)的Fulphila組和21.4%(18例)的對(duì)照組顯示與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中Fulphila組肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病的發(fā)生率為11.1%，培非格司亭對(duì)照組為6.0%。在Blackwell等[15]的研究中，F(xiàn)ulphila組共有71例患者(22.6%)、培非格司亭對(duì)照組有66例患者(21.3%)有疑似與培非格司亭相關(guān)的不良反應(yīng)，兩組肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病的發(fā)生率分別為10.2%、9.7%，其中最常見(jiàn)的是骨痛(Fulphila組為4.5%)。在Harbeck等[16]的研究中，在Fulphila組中，有15.1%的患者有肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病(包括骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、四肢疼痛、背痛和頸部疼痛)，在培非格司亭對(duì)照組中為22.9%，其嚴(yán)重程度均為1級(jí)或2級(jí)。

5.1.2 脫發(fā)、惡心、虛弱、嘔吐和中性粒細(xì)胞減少 在Harbeck等[16]的研究中，F(xiàn)ulphila組和培非格司亭對(duì)照組患者脫發(fā)的發(fā)生率為51.6%、50.3%，惡心的發(fā)生率為40.9%、37.6%，虛弱的發(fā)生率為39.6%、35.7%，嘔吐的發(fā)生率為21.4%、21.7%，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為17.0%、21.7%。

5.1.3 血液和淋巴系統(tǒng)紊亂 在Harbeck等[14]進(jìn)行的研究中，F(xiàn)ulphila組發(fā)生了血液和淋巴系統(tǒng)紊亂(13.3%)。

5.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)

5.2.1 脾破裂

5.2.2 急性呼吸窘迫綜合征 接受培非格司亭類產(chǎn)品治療后出現(xiàn)發(fā)熱、肺部浸潤(rùn)或呼吸窘迫的患者應(yīng)停止使用。

5.2.3 嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng) 接受培非格司亭類產(chǎn)品的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。大部分過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生在初次用藥后，可以在停用初始抗過(guò)敏治療后數(shù)日內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者永久停用Fulphila。對(duì)培非格司亭類產(chǎn)品或非格司亭類產(chǎn)品有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的患者禁用Fulphila。

5.2.4 腎小球腎炎 接受培非格司亭類產(chǎn)品的患者可能出現(xiàn)腎小球腎炎。出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、血尿(顯微鏡和宏觀)、蛋白尿和腎活檢可給予診斷。通常，在劑量減少或停用培非格司亭類產(chǎn)品后，腎小球腎炎癥狀減輕。

5.2.5 白細(xì)胞增多 在接受培非格司亭類產(chǎn)品的患者中觀察到白細(xì)胞計(jì)數(shù)為100×109/L或更高。建議在應(yīng)用Fulphila治療期間監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

5.2.6 毛細(xì)血管滲漏綜合征 其特征為低血壓、低白蛋白血癥、水腫和血液濃縮。其發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度各不相同，如果治療延遲，可能會(huì)危及生命。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征癥狀的患者，此類患者應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)癥治療，且可能需要重癥監(jiān)護(hù)。

6 特殊人群用藥

6.1 妊娠期 孕婦使用Fulphila或培非格司亭產(chǎn)品的可用數(shù)據(jù)不足以確定是否存在與重大出生缺陷、流產(chǎn)或不利的母體或胎兒結(jié)局相關(guān)的藥物風(fēng)險(xiǎn)，但已公布的孕婦使用非格司亭產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)顯示存在該風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物研究中，接受累積劑量約為推薦人類劑量的10倍(基于體表面積)的培非格司亭的懷孕大鼠后代中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)生殖、發(fā)育毒性的證據(jù)。懷孕兔在接受推薦人類劑量到推薦人類劑量(基于體表面積)約4倍的累積劑量范圍內(nèi)，表現(xiàn)出母體食物消耗降低，母體體重減輕，以及胎兒體重減輕和胎兒顱骨延遲骨化。然而，研究未觀察到后代的結(jié)構(gòu)畸形。接受培非格司亭為最大推薦人類劑量4倍的懷孕兔中，胚胎發(fā)育不良和自發(fā)性流產(chǎn)比例增加，同時(shí)伴有母體毒性跡象。

6.2 哺乳期 沒(méi)有對(duì)母乳中是否存在培非格司亭的檢測(cè)，缺乏母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童影響的數(shù)據(jù)。其他的非格司亭產(chǎn)品在母乳中不存在且不被新生兒口服吸收。應(yīng)綜合考慮母親對(duì)Fulphila的臨床需求以及Fulphila對(duì)母乳喂養(yǎng)孩子的潛在不利影響。

6.3 兒童 基于上市后監(jiān)測(cè)和科學(xué)文獻(xiàn)回顧，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)成人和兒科患者安全性的總體差異。

6.4 老年人 在接受培非格司亭治療的932例癌癥患者中，65歲及以上的患者有139例(15%)，75歲及以上的患者有18例(2%)。在年長(zhǎng)患者(65歲以上)和年輕患者之間沒(méi)有觀察到安全性或有效性的差異。

7 小結(jié)

接受化療治療的患者常伴有中性粒細(xì)胞減少癥，此類患者需接受G-CSF治療[17-18]，人粒細(xì)胞集落刺激因子非格司亭的作用時(shí)間較短[18-20]，會(huì)使FN(粒缺伴發(fā)熱)預(yù)防不足導(dǎo)致住院率增加[18]，化療開(kāi)始延遲或劑量強(qiáng)度降低[13,21-22]，對(duì)患者的生存期產(chǎn)生影響。每個(gè)周期用藥1次的培非格司亭對(duì)于患者和醫(yī)生來(lái)說(shuō)比非格司亭更方便,患者依從性更好，一般為臨床首選。此外，培非格司亭的生物類似藥Fulphila的上市可能會(huì)增加競(jìng)爭(zhēng)，從而有助于降低預(yù)防化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥所需的成本。成本效益分析表明，生物類似藥Fulphila(治療天數(shù)1 336.46 d)與培非格司亭(1 794.30 d)[23]相比更具成本效益。綜合分析證實(shí)，生物類似藥Fulphila與參比藥物培非格司亭相比在治療化療患者中性粒細(xì)胞減少癥方面具有相似的療效和安全性，且有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。