胡小四，龐 青，劉會春，周 磊，金 浩，王 勇，滿忠然

肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，EHCC)早期診斷率較低，手術(shù)可切除率僅為20%～35%[1-2]。近年來，膽道引流及膽道支架植入術(shù)因可顯著解除膽管癌病人膽道梗阻癥狀、改善病人生存狀況，已被國內(nèi)外部分學(xué)者應(yīng)用于晚期EHCC的治療[3-4]?；熓峭砥贓HCC的重要治療方法，然而整體療效較差[5-6]。與靜脈內(nèi)途徑相比，增加腫瘤組織中化學(xué)治療藥物的濃度可具有抗腫瘤作用。腔內(nèi)給藥途徑將藥物直接遞送至腫瘤組織，從而起到抗腫瘤的作用。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)，腔內(nèi)灌注化療在卵巢癌伴胸膜轉(zhuǎn)移、尿道上皮癌、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性胸腹水等多種腫瘤的治療應(yīng)用中安全、有效[7-12]。部分學(xué)者曾對EHCC病人行經(jīng)皮經(jīng)肝腔內(nèi)灌注化療的治療嘗試，發(fā)現(xiàn)可取得較好的臨床效果，且對肝臟和膽道的損傷程度較低[13]，但其療效仍需要更多的臨床研究加以驗(yàn)證。本中心自2012年1月起對晚期EHCC病人行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架置入(PTBS)治療，并根據(jù)病人意愿聯(lián)合或不聯(lián)合125I腔內(nèi)照射，取得了令人滿意的療效[14-16]。然而，有些病人并不愿接受125I粒子置入。我們根據(jù)病人及家屬意愿，對部分病人采用了PTBS聯(lián)合5-氟脲嘧啶(5-Fu)和絲裂霉素腔內(nèi)灌注化療，并與單純行PTBS治療的晚期EHCC病人的臨床資料作一對比分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月至2017年4月在我科住院的晚期EHCC病人資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理和/或臨床診斷為肝門部膽管癌(HCCA)或遠(yuǎn)端膽管癌(DCCA)；(2)術(shù)前評估腫瘤不可切除的晚期膽管癌者；(3)接受PTBS但不愿意進(jìn)一步接受125I粒子置入治療；(4)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張≥4 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)良性膽道狹窄；(2)既往因EHCC接受過手術(shù)、內(nèi)鏡下支架植入或全身化療等治療；(3)既往接受過PTBS聯(lián)合腔內(nèi)放療、全身放化療等；(4)凝血功能顯著異常；(5)肝腎功能衰竭者；(6)腫瘤已腹腔廣泛轉(zhuǎn)移失去治療意義者；(7)處于終末期而無法耐受該手術(shù)者；(8)隨訪等資料不完整。最終，共納入86例病人，其中，PTBS組71例，PTBS+腔內(nèi)灌注化療組15例。本研究遵守赫爾辛基宣言[17]，并通過了我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 主要設(shè)備及材料 (1)數(shù)字減影血管造影(DSA)設(shè)備購自美國GE公司，型號為Innova3100。(2)膽道支架購自南京微創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司，是一種帶有編織支架的鎳鈦形狀記憶合金材料。術(shù)中根據(jù)膽道病變情況選擇相應(yīng)的規(guī)格(8 mm×40 mm，8 mm×60 mm，8 mm×80 mm，8 mm×100 mm，10 mm×40 mm，10 mm×60 mm，10 mm×80 mm，10 mm×100 mm)；(3)超滑導(dǎo)絲和間隔導(dǎo)管均購自日本Terumo公司；(4)柱狀擴(kuò)張球囊購自瑞士百多力公司；(5)碘佛醇(規(guī)格：50 mL/33.9 g，每毫升含320 mg碘)(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。

1.3 操作方法 (1)術(shù)前準(zhǔn)備：病人入院后完善血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能、腫瘤指標(biāo)、肝膽胰脾彩超、MRCP和MDCT等檢查，評估病人的一般狀態(tài)、膽道梗阻情況、腫瘤部位及范圍等；排除手術(shù)禁忌后，制定手術(shù)方案，同時(shí)告知病人及家屬后簽署知情同意書。(2)手術(shù)方法：病人術(shù)前如有梗阻性黃疸、膽道感染等表現(xiàn)，均先在B超引導(dǎo)下行PTCD術(shù)。若病人一般情況良好，且無膽道出血等并發(fā)癥，于PTCD術(shù)后5～7 d后在DSA下行PTBS術(shù)(見圖1)。手術(shù)步驟：病人平臥于DSA操作臺上，經(jīng)PTCD管注入稀釋的碘佛醇進(jìn)行造影，顯示膽道狹窄的部位及膽管擴(kuò)張情況(見圖1A)；經(jīng)PTCD管置入導(dǎo)絲后置換外鞘管，然后置入單彎造影導(dǎo)管，配合造影導(dǎo)管調(diào)整導(dǎo)絲越過梗阻部位進(jìn)入十二指腸(見圖1B)；進(jìn)一步造影并測量梗阻段長度及寬度(見圖1C)，根據(jù)梗阻情況選擇合適規(guī)格的膽道支架沿導(dǎo)絲植入梗阻位置(見圖1D)；循導(dǎo)絲再次置入合適型號的外引流導(dǎo)管(PTCD管)，外周固定，外接抗反流引流袋。(4)膽管腔內(nèi)灌注化療：5-Fu 1 000 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，聯(lián)合絲裂霉素6 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，每種藥物經(jīng)PTCD導(dǎo)管緩慢滴注3～4 h，每2周1次，共6～8次。

1.4 術(shù)后處理、資料收集及隨訪 術(shù)后常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染、生長抑素、保肝、止血等對癥治療；術(shù)后1 h及次日早晨6時(shí)急查血淀粉酶，次日早晨復(fù)查血常規(guī)、生化常規(guī)，并密切觀察病人術(shù)后并發(fā)癥的情況。術(shù)后2～3 d如病人無畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適，且引流液<100 mL/d，即關(guān)閉外引流管。收集病人的年齡、性別、腫瘤部位和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、CA19-9及癌胚抗原(CEA)等。

2組病人均隨訪至2017年9月或至病人死亡。隨訪內(nèi)容包括：術(shù)后1、3及6月復(fù)查生化常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、腹部彩超、腹部立位平片；觀察術(shù)后1、3及6月血清中ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP及ALB水平的變化；每3月復(fù)查一次薄層CT，隨訪中有異常情況或并發(fā)癥的發(fā)生，則及時(shí)處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、單因素方差分析、Kaplan-Meier(KM)生存曲線、log-rank檢驗(yàn)及多因素Cox回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較 PTBS組共71例，其中男43例，女38例；HCCA 44例，DCCA 27例。PTBS+腔內(nèi)灌注化療組共15例，其中男10例，女5例；HCCA 11例，DCCA 4例。2組之間性別、年齡、腫瘤部位、CA19-9、CEA、ALB及TBIL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與PTBS組相比，PTBS+腔內(nèi)灌注化療組病人有較高的術(shù)前ALT、AST、ALP及GGT(P<0.05)(見表1)。

表1 病人基線資料比較

△示t值； ▲示χ2值

2.2 2組臨床療效比較 2組病人的臨床癥狀(如皮膚瘙癢、發(fā)熱等)均有不同程度的改善。與術(shù)前相比，PTBS組病人術(shù)后1月、3月及6月血清中ALT、AST及TBIL水平均有不同程度的降低(P<0.05)，病人術(shù)后ALB水平的變化不明顯(P>0.05)；與術(shù)前相比，PTBS+腔內(nèi)灌注化療組病人術(shù)后1月、3月及6月血清中ALT、AST及TBIL水平均有不同程度的降低(P<0.05)，且下降趨勢比PTBS組更為顯著；與術(shù)前相比，PTBS+腔內(nèi)灌注化療組病人術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月血清中ALB水平明顯增加(P<0.05)(見表2)。

2.3 2組并發(fā)癥及支架通暢情況 PTBS組病人術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為12.7%(9/71)，其中6例出現(xiàn)高淀粉酶血癥；有3例出現(xiàn)膽道感染，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡。PTBS+腔內(nèi)灌注化療組病人術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為13.3%(2/15)，均為高淀粉酶血癥，沒有其他嚴(yán)重并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)由灌注化療引起的相關(guān)并發(fā)癥如腸黏膜損傷、腸功能紊亂等，無圍手術(shù)期死亡。2組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

PTBS組術(shù)后共有25例(35.2%)病人發(fā)生膽道再次梗阻；PTBS+腔內(nèi)灌注化療組術(shù)后3例(20.0%)病人發(fā)生膽道再次梗阻。聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療降低了膽道再梗阻發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但2組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.30，P>0.05)。

2.4 2組病人總體生存的對比 隨訪病人至2017年9月或至病人死亡。結(jié)果顯示，PTBS 組病人生存時(shí)間中位數(shù)為7(四分位數(shù)間距：4～10)個(gè)月，半年生存率為54.5%，1年生存率為11.3%；PTBS+腔內(nèi)灌注化療組病人生存時(shí)間中位數(shù)為10(四分位數(shù)間距：7～14)個(gè)月，半年生存率為86.7%，1年生存率為37.5%；log-rank檢驗(yàn)提示2組之間總生存時(shí)間(OS)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.27，P<0.05)。

單因素分析表明，術(shù)前CA19-9及治療方式是病人術(shù)后OS的主要影響因素(見表3)。隨后，上述兩個(gè)因素進(jìn)入Cox多因素回歸模型，結(jié)果表明接受PTBS+腔內(nèi)灌注化療和CA19-9(P<0.05

3 討論

EHCC是一種源自膽管上皮細(xì)胞的高度惡性腫瘤，因其發(fā)病隱匿且缺乏特異性篩查手段，多數(shù)病人就醫(yī)時(shí)已失去根治性手術(shù)治療機(jī)會。目前，晚期膽管癌的主要姑息性治療方法有：姑息性手術(shù)、經(jīng)內(nèi)鏡治療、經(jīng)皮穿刺治療以及聯(lián)合射頻消融、介入、化療、內(nèi)放射、外放射、分子靶向治療等[18]。

表2 2組病人術(shù)后主要生化指標(biāo)的變化情況

與術(shù)前比較*P<0.05；與術(shù)后1月比較■P<0.05；與術(shù)后3月比較#P<0.05

表3 影響病人術(shù)后OS的單因素和多因素分析

經(jīng)PTCD途徑的膽道引流可緩解膽道梗阻、減輕膽道炎癥及改善病人的生存狀況[19-20]。此外，在PTCD基礎(chǔ)上可同時(shí)給予化療、放療、獲取標(biāo)本活檢等操作或治療。PTBS是惡性梗阻性黃疸病人非手術(shù)治療的有效手段，其具有恢復(fù)生理膽汁引流以減少膽汁及電解質(zhì)等流失、手術(shù)創(chuàng)傷小及適應(yīng)證廣等特點(diǎn)[21]，然而，單純的支架置入并不能抑制腫瘤的生長，且支架再次狹窄或堵塞亦是影響病人預(yù)后的高危因素[22]。腔內(nèi)灌注化療目前常應(yīng)用于惡性胸水、惡性腹水等。對于EHCC，腔內(nèi)灌注化療相關(guān)的報(bào)道較少。而腔內(nèi)灌注化療一般選用經(jīng)典的、局部刺激小、抗腫瘤效果好、腔內(nèi)注藥后曲線下面積高于血漿的藥物。目前使用較多的有順鉑、氟脲嘧啶、絲裂霉素、阿霉素、吉西他濱、長春瑞濱等。這些藥物可通過降低CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平和改善免疫抑制狀態(tài)來抑制腫瘤的進(jìn)展[23]。

在本中心，無手術(shù)指征的晚期EHCC病人常規(guī)行PTBS治療，并同時(shí)行腔內(nèi)125I放療。然而，部分病人因各種原因不愿接受125I粒子置入。5-Fu是S期特異性廣譜抗腫瘤藥物，其可干擾腫瘤細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成，從而對腫瘤細(xì)胞起到毒性和殺傷作用。絲裂霉素可以解聚細(xì)胞DNA，阻斷DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。兩者的聯(lián)合使用可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬從而取得較好的抗腫瘤作用[24]?；诖?，我們嘗試經(jīng)PTCD管灌注5-Fu和絲裂霉素以改善病人的預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，與單純PTBS相比，PTBS聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療降低了膽道支架再梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，說明膽管腔內(nèi)灌注化療對癌腫的腔內(nèi)生長可起到一定的抑制作用。2組再梗阻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能和納入的病例數(shù)量過少有關(guān)。同時(shí)，由于PTBS聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療組較低的再梗阻率，該組病人術(shù)后血清中ALB水平增加更為明顯，間接反映出改組病人更佳的生活質(zhì)量。此外，聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療可將病人的生存時(shí)間從7個(gè)月延長至10個(gè)月，從而為晚期EHCC病人尋求更全面的治療機(jī)會。當(dāng)然，在化療方案的選擇上還需要進(jìn)一步聯(lián)合腫瘤內(nèi)科及病理科等相關(guān)科室制定個(gè)性化的化療方案，以期取得更佳的治療效果。由于灌注的化療藥物會迅速進(jìn)入腸道，且化療藥物對腸道黏膜和功能可能有影響，我們在本研究中對藥物的灌注速度進(jìn)行了嚴(yán)格控制(持續(xù)3～4 h)，未發(fā)現(xiàn)灌注化療藥物相關(guān)的并發(fā)癥，提示該腔內(nèi)灌注化療方法安全、有效。因本研究為回顧性研究且樣本量較小，且聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療組治療前ALT、AST、ALP、GGT水平顯著高于單純PTBS組，可能對研究結(jié)果有影響，具體結(jié)論仍需進(jìn)一步臨床研究分析。

綜上所述，與單純PTBS相比，PTBS聯(lián)合膽管腔內(nèi)灌注化療可獲得更佳治療效果。具體化療方案可根據(jù)個(gè)體差異性而適時(shí)調(diào)整，MDT模式是最終趨勢?？偟膩碚f，該方法值得臨床進(jìn)一步研究與探索。