曾艷，韓紅，嚴(yán)毅進(jìn)，陳慧，蔡文

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院血液科，武漢 430077；2.華中科技大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430022)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myoloma，MM)是漿細(xì)胞克隆性增殖的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于老年人，發(fā)病年齡多在50歲以上，40歲以下罕見，隨著年齡的增加，發(fā)病率逐漸增高。采用傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療(化療)治療MM，不但緩解率低，且毒副作用大，往往難以長期維持，即使用新型腫瘤靶向藥物或干細(xì)胞移植也終難以避免耐藥及復(fù)發(fā)。1998年哈爾濱醫(yī)科大學(xué)首次報(bào)道應(yīng)用三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)取得成功，此后該藥還被用于治療MM、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)、慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)等惡性血液系統(tǒng)疾病，取得一定的療效，因其毒副作用輕微，故尤其適宜于老年惡性血液系統(tǒng)疾病患者。2012年3月—2016年5月，筆者應(yīng)用ATO聯(lián)合其他針對(duì)MM不同發(fā)生、發(fā)展環(huán)節(jié)的藥物對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，取得增效減毒的良好效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院應(yīng)用三氧化二砷為基礎(chǔ)化療方案治療的復(fù)發(fā)/難治性MM患者33例。所有患者符合中國MM診治指南(2015年修訂)中復(fù)發(fā)/進(jìn)展MM標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中男20例，女13例，年齡60～75歲，中位年齡67歲。隨訪至2017年2月。所有患者既往用MP(馬法蘭、潑尼松)、VAD(長春新堿、多柔比星、地塞米松)、VD(硼替佐米、地塞米松)等不同方案進(jìn)行過正規(guī)治療，未緩解或緩解后復(fù)發(fā)，中位化療數(shù)為3次(2～5次)。

1.2治療方案 33例患者均采用三氧化二砷聯(lián)合維生素C為主的治療方案，4周為1個(gè)治療周期，三氧化二砷注射劑(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080664，規(guī)格：每支5 mg)用法為10～15 mg·d-1，d1-5，d8-12，靜脈滴注，維生素C注射劑(浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020604，規(guī)格：每支0.5 g)，用法1.0 g·d-1，d1-5，d8-12，靜脈滴注。其中21例患者聯(lián)合沙利度胺治療(AVT)：沙利度胺片(常州制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：每片25 mg)200 mg·d-1，po，至少4周。另外12例因沙利度胺無法耐受選用其他方案。7例患者聯(lián)合半量馬法蘭和潑尼松治療(AVMP)：馬法蘭(英國葛蘭素史克公司，規(guī)格：每片2 mg)4 mg·d-1，潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：每片5 mg)30 mg·d-1，d1-7，po。5例患者聯(lián)合小劑量硼替佐米和地塞米松治療(AVBD)：小劑量硼替佐米注射劑(西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20120055，規(guī)格：每支3.5 mg)1.4 mg·d-1，地塞米松注射劑(湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H42020019，規(guī)格：每支5 mg)20 mg·d-1，靜脈推注，每周2次，用2周，間歇2周。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) ①治療反應(yīng)：治療療效標(biāo)準(zhǔn)參照國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行評(píng)定。分為完全緩解(complete response，CP)，非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)，部分緩解(partial response，PR)，微小緩解(minimal response，MR)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)；②隨訪：自患者住院治療之日起進(jìn)行隨訪，疾病進(jìn)展后停止隨訪。無進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)時(shí)間(從確診之日至發(fā)生PD或死亡之日止，如果治療無效，則PFS時(shí)間為0)；③不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI CTCAE)進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0版統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，用Logistic回歸分析來控制混雜因素，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料 根據(jù)Durie-Salmon(DS)分期體系[3]及修改的國際分期系統(tǒng)(revised inter staging system，R-ISS )[4]對(duì)患者進(jìn)行分期，其基本情況見表1。

表1 33例多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征

2.2療效 所有患者均接受至少2個(gè)療程誘導(dǎo)化療，其中治療的總體緩解率(overall response rate，ORR)為63.7%，其中CR2例(6.1%)，VGPR 6例(18.2%)，PR 13例(39.4%)。MR 5例(15.2%)，臨床獲益率78.9%。R-ISS Ⅲ期(P=0.042)為影響化療緩解率的主要不良因素。存在高危Fish異常及染色體核型異常的患者ORR，明顯低于不存相關(guān)因素的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057，0.263)，需要增加患者例數(shù)進(jìn)一步分析。見表2。

表2 影響患者療效的因素分析

2.3隨訪時(shí)間、治療周期及生存時(shí)間分析 患者的中位出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間2個(gè)月(1～4個(gè)月)，中位PFS為11個(gè)月(3～21個(gè)月)，部分患者停藥后疾病進(jìn)展，再次用藥，仍可出現(xiàn)反應(yīng)。

對(duì)影響患者PFS的預(yù)后因素進(jìn)行分析，包括性別、年齡、R-ISS分期、有無腎臟受損、有無染色體核型變異，有無高危Fish，前期治療選擇。結(jié)果顯示R-ISS分期(χ2=5.55，P=0.018)、染色體核型的異常(χ2=7.15，P=0.007)對(duì)PSF時(shí)間長短的影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1，2。

2.4不良反應(yīng) 三氧化二砷的主要毒性反應(yīng)有乏力、食欲減退、惡心、下肢水腫、皮膚干燥、中性粒細(xì)胞減少、輕度肝功能異常等，治療期間給予以護(hù)肝、止吐、利尿、停藥、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等處理后均未出現(xiàn)明顯的毒副表現(xiàn)，沒有出現(xiàn)3級(jí)以上的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性反應(yīng)。無一例發(fā)生嚴(yán)重感染如真菌、細(xì)菌、病毒。見表3。

圖1 修訂的國際分期系統(tǒng)(R-ISS)Ⅲ期與Ⅰ/Ⅱ的無進(jìn)展生存曲線(P=0.018)

圖2 染色體核型正常與異?；颊叩臒o進(jìn)展生存曲線(P=0.007)

3 討論

MM起病隱匿，多數(shù)患者繼發(fā)有骨折、感染、腎功能損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。傳統(tǒng)化療緩解率低，復(fù)發(fā)率高；新型腫瘤靶向藥物，硼替佐米價(jià)格昂貴且常規(guī)劑量毒副作用大，同時(shí)仍難以避免復(fù)發(fā)。而老年復(fù)發(fā)難治性MM由于發(fā)病年齡大，常合并多種基礎(chǔ)疾病，在治療的選擇上更加困難。需要尋找更為安全有效的治療方案用于老年MM患者的治療，延長疾病的緩解期和患者的生存期，提高患者生活質(zhì)量。

表3 患者發(fā)生毒性反應(yīng)的情況

研究表明，ATO可能通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，如：上調(diào)Beclin-1誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞自噬[5]；通過上調(diào)P16蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[6]；使SOCS-1基因去甲基化[7]，解除對(duì)JAK-STAT3信號(hào)通路的抑制作用[8]，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；下調(diào)多藥耐藥蛋白的表達(dá)；作用于骨髓基質(zhì)細(xì)胞[9]，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和粘附；上調(diào)MM細(xì)胞NKG2D配體表達(dá)，增加其對(duì)NK細(xì)胞殺傷的敏感性[10]；對(duì)MM腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮殺滅作用[11]。但實(shí)際上，單藥亞砷酸對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MM患者治療效果欠佳，有效率僅為30%[12]。王祥民等[13]應(yīng)用亞砷酸聯(lián)合維生素C治療42例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤有效率達(dá)到63%，明顯高于單藥治療。

目前，國內(nèi)應(yīng)用亞砷酸、維生素C聯(lián)合常規(guī)化療方案，或者免疫調(diào)節(jié)劑，治療復(fù)發(fā)難治性MM的文獻(xiàn)雖時(shí)有報(bào)道，但與新型腫瘤靶向藥物聯(lián)合方案筆者未見有關(guān)研究。筆者探討以減低劑量的三氧化二砷、維生素C為基礎(chǔ)，聯(lián)合小劑量化療，取得滿意的療效。臨床獲益率高，明顯改善患者生活質(zhì)量。且整個(gè)治療過程中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)輕微，患者對(duì)該方案的依從性良好。本方案對(duì)傳統(tǒng)化療及新型靶向治療藥物耐藥的復(fù)發(fā)難治性MM患者也適用，且相對(duì)比較經(jīng)濟(jì)。

本研究顯示，存在高危Fish異常及染色體核型異常的患者ORR明顯較低，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可能需要增加患者例數(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證。而R-ISS分期與患者預(yù)后存在明顯相關(guān)性，對(duì)于Ⅲ期患者需要采取更加積極的治療方案，如新型的蛋白酶體抑制劑、烷化劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、單克隆抗體，甚至干細(xì)胞移植等進(jìn)行治療。實(shí)驗(yàn)顯示，染色體異常與患者PFS有直接相關(guān)性，可擴(kuò)大樣本例數(shù)來明確與患者預(yù)后有直接相關(guān)因素的變異。

但是，由于本治療方案觀察的病例數(shù)量少，且遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步隨訪，其最終結(jié)論有待通過增加病例數(shù)或大規(guī)模多中心臨床研究來明確其長期無病生存率和中位生存期與其他治療方案比較后的差異。

志謝：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液病研究所宋善俊、鄒萍教授給予的悉心指導(dǎo)。