賴艷芳，李金榮

(中國(guó)人民解放軍第73集團(tuán)軍醫(yī)院麻醉科，廈門 361001)

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)常需要進(jìn)行肺癌根治手術(shù)。由于麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷等因素常引起患者的應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)對(duì)患者的免疫功能造成損傷。因此，麻醉方式的合理選擇對(duì)減少應(yīng)激反應(yīng)有著重要的作用。此外，術(shù)后認(rèn)知功能障礙是麻醉手術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)如麻醉、年齡、手術(shù)創(chuàng)傷和圍手術(shù)期狀態(tài)等。丙泊酚作為靜脈麻醉藥物，特點(diǎn)是起效快，恢復(fù)時(shí)間短，不良反應(yīng)少，廣泛用于臨床患者術(shù)前麻醉誘導(dǎo)及維持[1]。舒芬太尼是芬太尼的衍生物，具有起效快、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，可減少機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、呼吸抑制等不良反應(yīng)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注，對(duì)肺癌根治術(shù)患者有著較好的麻醉效果及安全性[3]。目前有關(guān)舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控注射對(duì)肺癌根治術(shù)患者的肺功能、應(yīng)激反應(yīng)及認(rèn)知功能的影響筆者尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。2015年1月—2017年1月，筆者通過(guò)分析舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉對(duì)肺癌根治術(shù)患者的影響，評(píng)估圍手術(shù)期患者的肺功能、應(yīng)激反應(yīng)、認(rèn)知功能及血清低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neutrophic factor，BDNF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取接受肺癌根治術(shù)的患者60例，按入院順序隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌根治術(shù)手術(shù)指征，且無(wú)手術(shù)、麻醉禁忌證的患者；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前簡(jiǎn)易智力評(píng)分≤20分；②既往有精神、心理類疾病，有服用阿片類或苯二氮類藥物史；③有嚴(yán)重心肝腎功能障礙；④因病情中途調(diào)整麻醉方式；⑤對(duì)麻醉藥物過(guò)敏者。治療組舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注，其中男22例，女8例，年齡46～75歲，平均年齡(55.4±7.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)(21.4±3.2)kg·(m2)-1；對(duì)照組給予靜脈恒速注射舒芬太尼，靶控輸注丙泊酚，其中男24例，女6例，年齡48～71歲，平均年齡(56.5±7.2)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.3±2.8)kg·(m2)-1。兩組患者年齡、性別等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 手術(shù)前禁食8～10 h，禁水4 h。進(jìn)入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏、血氧飽和度和呼吸頻率。行橈動(dòng)脈穿刺做有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)，并使用Narcotrend監(jiān)測(cè)麻醉深度。行常規(guī)麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖，丙泊酚(B.Braun Melsungen AG，劑型：長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，規(guī)格50 mL：500 mg，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140358)靶控輸注。麻醉深度達(dá)64分度后進(jìn)一步給藥。治療組給予靶控輸注枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格為1 mL：50 μg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171)3 μg·mL-1，維庫(kù)溴銨靜脈注射0.8 mg·kg-1。對(duì)照組給予靜脈恒速注射枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg·kg-1，維庫(kù)溴銨1 mg·kg-1。術(shù)中治療組持續(xù)給予舒芬太尼、丙泊酚靶控輸注，對(duì)照組給予丙泊酚靶控輸注以及舒芬太尼恒速注射，根據(jù)術(shù)中情況酌情調(diào)整劑量。

1.2.2觀察指標(biāo) ①圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)肺功能：在麻醉誘導(dǎo)前(t1)、單肺通氣前(t2)、胸骨閉合后(t3)和手術(shù)后24 h(t4)。采集動(dòng)脈血，用血?dú)夥治鰞x進(jìn)行血?dú)夥治?。?jì)算兩組患者肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差(alveolardifference，A-a-DO2)，呼吸指數(shù)(respiratory index，RI)。②應(yīng)激指標(biāo)：采用放射免疫法檢測(cè)患者血清總皮質(zhì)醇(glucocorticoids，GC)、醛固酮(aldosterone，ALDO)水平；③認(rèn)知功能評(píng)分：分別于t1和t4采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)估患者認(rèn)知功能狀況；④血清HIF-1α和BDNF水平檢測(cè)：分別于t1和t4采集靜脈血3 mL，3000 r·min-1離心10 min，取上清液保存在-80 ℃冰箱集中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)血清HIF-1α和BDNF水平。

2 結(jié)果

2.1兩組患者肺功能的比較 兩組患者t2和t3時(shí)A-aDO2、呼吸指數(shù)均明顯高于t1時(shí)(P<0.05或P<0.01)；t2和t3時(shí)，對(duì)照組A-aDO2、呼吸指數(shù)顯著高于治療組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)圖1，2。

2.2兩組患者應(yīng)激因子的比較 麻醉誘導(dǎo)后t2和t3時(shí)兩組患者血清總皮質(zhì)醇、醛固酮水平均高于t1(P<0.05或P<0.01)；t2，t3，t4時(shí)對(duì)照組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平明顯高于治療組(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)圖3，4。

2.3兩組術(shù)后恢復(fù)情況 兩組患者術(shù)后呼吸恢復(fù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

與本組t1時(shí)比較，*1P<0.01；與對(duì)照組比較，*2P<0.05

與本組t1時(shí)比較，*1P<0.01；與對(duì)照組比較，*2P<0.01

與本組t1時(shí)比較，*1P<0.01；與對(duì)照組比較，*2P<0.05

2.4兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能的比較 兩組患者術(shù)前MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，t4時(shí)兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分低于t1(均P<0.01)，t4時(shí)治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.5兩組患者血清HIF-1α、BDNF水平比較 兩組患者t4時(shí)血清HIF-1α水平明顯高于t1時(shí)(P<0.01)，BDNF水平低于t1時(shí)(P<0.01)；治療組t4時(shí)血清HIF-1α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，而BDNF水平高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

與本組t1時(shí)比較，*1P<0.05；與對(duì)照組比較，*2P<0.01

表1 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況

表2 兩組患者術(shù)后MMSE評(píng)分比較

表3 兩組患者血清HIF-1α和BDNF水平比較

3 討論

研究表明，良好的麻醉效果可顯著提高手術(shù)的成功率，減少手術(shù)過(guò)程中炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)術(shù)后功能恢復(fù)和器官功能維持有重要意義[4]。近年來(lái)臨床常采用舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉，具有麻醉效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[1-3]。舒芬太尼是有效的長(zhǎng)效阿片受體激動(dòng)藥，對(duì)μ1受體具有高選擇性，但對(duì)δ受體具有低親和力。此外，舒芬太尼很少導(dǎo)致急性疼痛和阿片樣物質(zhì)引起的痛覺(jué)過(guò)敏。舒芬太尼可降低術(shù)后6～12 h的鎮(zhèn)痛需求，減少促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌，并發(fā)揮先發(fā)性鎮(zhèn)痛作用[5]。丙泊酚是一種常用的靜脈麻醉藥，主要用于麻醉誘導(dǎo)和維持、重癥監(jiān)護(hù)室鎮(zhèn)靜等。研究表明，丙泊酚通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和肥大細(xì)胞脫顆粒之間的相互作用，保護(hù)免受缺血再灌注引起的急性肺損傷[6]。研究顯示，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚把控注射對(duì)肺癌根治術(shù)患者具有麻醉效果好，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，且術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，對(duì)促進(jìn)并改善患者恢復(fù)及預(yù)后具有重要意義[7]。目前有關(guān)舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉對(duì)肺癌根治術(shù)患者較好，但對(duì)肺功能影響尚不清楚。由于肺葉切除術(shù)后常導(dǎo)致肺通氣不足，肺血管收縮是影響動(dòng)脈血氧分壓的重要因素，因此A-aDO2、RI可以用作評(píng)估患者肺功能的指標(biāo)。本研究分析舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注對(duì)肺癌根治術(shù)患者肺功能評(píng)估指標(biāo)A-aDO2、RI的影響，結(jié)果顯示，術(shù)中對(duì)照組A-aDO2、RI顯著高于治療組，表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚對(duì)肺功能的影響更小。

應(yīng)激反應(yīng)的程度一般取決于手術(shù)損傷的嚴(yán)重程度，并與術(shù)后不良的短期結(jié)局相關(guān)[8]。在肺切除手術(shù)中，由于手術(shù)創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度更高，因此，開放式開胸手術(shù)比視頻輔助胸腔鏡手術(shù)引起更大的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。因此，抑制應(yīng)激反應(yīng)可改善患者術(shù)后結(jié)局，特別是在開放性肺切除術(shù)后有明顯并發(fā)癥的患者。當(dāng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，胰島素會(huì)減弱兒茶酚胺胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌的增加，促進(jìn)糖原分解并增加細(xì)胞因子釋放。皮質(zhì)醇是由腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素，是應(yīng)激反應(yīng)的重要標(biāo)志。手術(shù)應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸時(shí)，血漿皮質(zhì)醇水平快速增加[9]。同時(shí)手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致體內(nèi)交感神經(jīng)高度興奮，皮質(zhì)醇、醛固酮、丙二醛等應(yīng)激因子大量釋放，患者的免疫功能受到抑制，也促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，從而對(duì)患者的預(yù)后造成不良影響[10]。總皮質(zhì)醇、ALDO可反映機(jī)體的應(yīng)激程度。本研究結(jié)果顯示，治療組麻醉誘導(dǎo)后t2、t3時(shí)間段兩組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平均高于t1，對(duì)照組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平明顯高于治療組。表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉可明顯減少應(yīng)激因子總皮質(zhì)醇、ALDO的釋放，從而有效抑制應(yīng)激反應(yīng)程度。

HIF-1α是一種能夠激活基因參與細(xì)胞適應(yīng)缺氧和血管化的轉(zhuǎn)錄因子[11]。HIF-1α是一種機(jī)體缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子，常氧條件下HIF-1α被降解而表達(dá)很少，低氧條件下HIF-1α被激活而大量表達(dá)[12]。異氟醚可短暫增加體內(nèi)和體外HIF-1α蛋白的積聚[13]。研究證實(shí)，丙泊酚能夠抑制與HIF-1α作用相關(guān)的細(xì)胞凋亡和線粒體去極化。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的成員之一。BDNF主要在海馬和皮質(zhì)表達(dá)，與認(rèn)知功能有關(guān)[14]。全身麻醉患者術(shù)后血漿BDNF水平明顯降低。BDNF表達(dá)的下調(diào)可能有助于異氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[15]。由異氟烷接觸引起的記憶障礙與海馬中失調(diào)的組蛋白乙酰化有關(guān)，其影響B(tài)DNF表達(dá)，從而影響B(tài)DNF下游信號(hào)通路[16]。因此，BDNF在麻醉誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙中起到重要的作用。本研究顯示，麻醉誘導(dǎo)后兩組患者血清HIF-1α水平明顯增高，BDNF水平下降，治療組術(shù)后24 h血清HIF-1α水平顯著低于對(duì)照組，BDNF水平則高于對(duì)照組。表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉可有效降低HIF-1α的升高幅度，提高血清BDNF水平，從而減輕麻醉給患者帶來(lái)的認(rèn)知功能損傷。

MMSE是評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的重要量表之一，具有操作簡(jiǎn)單、有效性高、可靠性高等優(yōu)點(diǎn)。本研究顯示，術(shù)后患者M(jìn)MSE評(píng)分明顯低于術(shù)前。在肺部手術(shù)切除的影響下，患者的通氣能力與血流量的比值有一定程度的降低，從而導(dǎo)致患者低氧血癥，損傷患者的認(rèn)知功能[17]。舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉方式術(shù)后拔管時(shí)間、蘇醒時(shí)間更短，且治療組患者的MMSE評(píng)分組顯著高于對(duì)照組，表明舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉方式對(duì)認(rèn)知功能損傷更小。

綜上所述，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉可顯著降低肺癌根治術(shù)患者應(yīng)激反應(yīng)，有效降低血清HIF-1α水平，提高血清BDNF水平，對(duì)肺功能及術(shù)后認(rèn)知功能的影響小。