張 軍，唐茂芝，潘乾廣，方 利，張湖海，申兵冰，趙洪雯

(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腎內科，重慶 400038)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以產生自身抗體為特征的免疫性疾病，常常誘發(fā)多種臨床特征。狼瘡性腎炎 (lupus nephritis，LN)是SLE常見的并發(fā)癥，常常會累及腎小球、腎小管間質和血管。在LN合并的各種血管病變中血栓性微血管病變 (thrombotic microangiopathy,TMA)表現(xiàn)出更嚴重的臨床癥狀和較高的病死率[1]?；钴S的SLE一直被認為是TMA發(fā)生的獨立危險因素[2]。TMA是一種少見，導致多系統(tǒng)功能障礙甚至危及生命的臨床-病理綜合征[3]，以微血管血栓形成為病理基礎，以血小板減少癥、微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)、發(fā)熱、神經功能損害和腎功能損害為特征[4]；臨床上主要包括血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)和溶血性尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)[5]。此病如果不積極治療可能會致命，40年前，這種疾病的病死率超過了90%；而血漿置換后的生存率明顯提高，可高達90%[6]。但對于LN伴TMA的患者，即使接受血漿置換治療，仍存在較高的病死率(31.9%)[7]。本研究對63 例 LN伴 TMA 患者的臨床資料進行回顧性分析，探討TMA特征、危險因素、治療方案與患者預后的相關性，以早期發(fā)現(xiàn)危險因素，探尋更優(yōu)治療方案。

表1 兩組LN伴TMA患者的臨床特征比較

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2018年1月本院腎內科初次就診，并行腎活檢明確診斷LN伴TMA患者63例，其中男5例，女58例；平均年齡(29.90±11.49)歲。納入標準：符合1997年美國風濕病學院修改后的SLE的診斷標準(ACR)[8]，明確診斷為LN，腎臟病理參照國際腎臟病協(xié)會和腎臟病理學會(ISN/RPS)2003年分型標準伴TMA；并有完整的臨床資料、病理資料及治療方案記錄。排除標準：由其他因素如自身免疫性溶血性貧血、彌散性血管內溶血、腫瘤、子癇、干細胞移植、惡性高血壓及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、移植相關TMA、系統(tǒng)性硬化癥、產后腎衰竭及某些藥物(避孕藥、奎寧、環(huán)孢霉素A、他克莫司等)引起TMA[9-10]。所有患者本人或者家屬均簽署知情同意書，此研究符合醫(yī)院倫理委員會所制訂的倫理學標準,并獲得批準。

1.2方法

1.2.1記錄患者臨床資料 采用2000年SLE 疾病活動性指標(SLE disease activity Index，SLEDAI-2000)對疾病輕重程度進行評分。記錄入選SLE患者性別、發(fā)病年齡、病程、臨床五大特征(血小板減少癥、MAHA、發(fā)熱、神經系統(tǒng)功能損害和腎功能損害)、實驗生化指標、感染及感染部位數(shù)量、死亡危險因素、治療方式等。

1.2.2患者分組及評價標準 存活組：為住院期間病情好轉及未進入終末期腎臟病(end-stage renal disease ESRD)的患者；死亡組：為住院期間死亡及病重放棄治療、進入ESRD且規(guī)律血液透析大于或等于1個月的患者。腎活檢TMA[3]：為至少1個腎小球或者小動脈可見閉塞性纖維蛋白-血小板血栓；光鏡下見腎小球、動脈管腔內纖維素樣血栓和(或)變形的紅細胞，動脈黏液樣變性、動脈蔥皮樣改變或動脈內膜纖維性增生；電鏡下見內皮下間隙疏松、增寬。MAHA：為血紅蛋白(Hb)<100 g/L，末梢血破碎紅細胞(broken red blood cells,BRBC)>2%，升高的乳酸脫氫酶(LDH)>250 U/L，間接膽紅素升高，血漿結合珠蛋白降低。腎功能損害主要檢測血肌酐水平；通過序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)[11]評估患者危重情況。

2 結 果

2.1兩組患者臨床資料及臨床特征分析 兩組患者在性別、年齡、病程方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者在TMA特征中發(fā)熱、MAHA、腎功能損害(血肌酐)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而兩組患者在神經系統(tǒng)功能損害、血小板減少方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者在發(fā)生單個感染、多個感染及SLEDAI評分、SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1、2。

表2 兩組LN伴TMA患者的TMA 5項特征比較[n%)]

2.2兩組患者實驗室生化指標比較 兩組患者的中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)(PLT)、網織紅細胞、血肌酐、C反應蛋白(CRP)、補體C3等比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者在白細胞計數(shù)(WBC)、Hb、24 h尿蛋白定量、血漿清蛋白、血尿酸、紅細胞沉降率(ESR)、降鈣素原、補體C4等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者實驗室生化指標比較

2.3兩組患者治療方案與治療結果比較 兩組患者均使用激素[醋酸潑尼松(CS)1 mg/kg、甲基潑尼松龍(MP)0.5 g靜脈注射1次/天，連續(xù)3 d]沖擊治療，單用激素或足量激素+沖擊5例，CS+免疫抑制劑(IMM) 1例，CS+MP+環(huán)磷酰胺(CTX) 或IMM 32例，CS+MP+血漿置換(PE) +CTX或IMM 25例。兩組患者前3種治療方式比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而CS+MP+ PE+CTX或 IMM治療可取得較好的存活率，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.042)，見表4。

表4 兩組患者治療結果方案比較[n%)]

2.4LN伴TMA患者臨床死亡危險因素的Logistic回歸分析 將兩組患者差異有統(tǒng)計學意義的臨床指標及實驗室指標進行Logistic回歸分析，結果顯示感染、神經系統(tǒng)功能損害、TMA特征大于或等于4個、SOFA、SLEDAI、PLT減少、中性粒細胞、網織紅細胞、CRP、血肌酐、補體C3等均是LN伴TMA患者危險因素。而患者發(fā)熱、MAHA不是LN伴TMA患者臨床死亡危險因素，見表5。

表5 兩組患者臨床死亡危險因素Logistic分析

3 討 論

TMA是靠腎活檢診斷的血栓栓塞性微血管病變的總稱，是一類臨床-病理綜合征，是一種少見病。既往的研究報道，TMA在LN患者中的發(fā)生率為0．5%～8．4%[12-13]。在狼瘡性腎炎中，存在腎臟TMA的患者病情最重、預后最差[13-15]；臨床上常表現(xiàn)出更嚴重的腎損傷、血液系統(tǒng)損傷及較高的SLEDAI評分[15]。目前對于LN伴TMA的發(fā)病機制不明，其可能為補體途徑的激活從而形成膜攻擊復合物，導致TMA發(fā)生[10,16]；也與抗體介導的包括H因子、Ⅰ因子活性降低，抗ADAMTS13抗體產生、ADAMTS13活性降低有關[17-18]。

肺部感染是LN伴TMA患者死亡的獨立危險因素之一，一旦出現(xiàn)感染，患者病死率增加，當超過2個或以上的感染，SOFA越高，患者病死率越高。本研究中存活組、死亡組的感染率分別為43.48%、100.00%，遠高于由BELL等[6]報道SLE的TMA患者(<10.00%)，究其感染高發(fā)的原因可能與CS、IMM的使用，補體系統(tǒng)功能障礙有關。本研究發(fā)現(xiàn)，反映感染的中性粒細胞計數(shù)、CRP明顯升高為患者死亡危險因素之一；伴有神經系統(tǒng)損害的TMA患者病死率<80%，可能與TMA發(fā)生時大腦是最常損害的靶器官有關。KWOK等[2]發(fā)現(xiàn)SLE合并神經系統(tǒng)功能障礙患者病死率較高，一旦合并感染，病死率更高；本研究還發(fā)現(xiàn)當PLT減少時，患者死亡風險明顯增加，可能與應激時內皮細胞破壞，黏附蛋白的釋放引起vWF和PLT聚集形成血栓，導致PLT的進一步減少，繼而進一步消耗PLT，最終帶來出血及血液透析嚴重并發(fā)癥，增加患者死亡風險。本研究發(fā)現(xiàn)，當TMA特征的數(shù)量達到4種或更多，患者病死率更高，故本研究認為TMA特征數(shù)量為患者死亡危險因素之一。

目前HUS-TTP為血漿置換最主要的人群，約占 61%[19]，因其可通過血漿置換去除循環(huán)毒素、細胞因子和自身抗體，并替代血漿因子來改善SLE患者的TMA特征，在很大程度上改善了HUS-TTP 患者預后，降低患者病死率，因此血漿置換可作為SLE伴TMA一線治療的輔助手段。已有研究報道，在SLE疾病活動相當高時進行血漿置換，對于LN伴有TMA患者血漿置換次數(shù)及血漿置換總量目前無統(tǒng)一定論及標準。SCHNEIDER[20]認為，需行每天1次，總計7～14次血漿置換就能實現(xiàn)腎功能或血液學異常的完全緩解；SADLER等[21]推薦血漿置換量相當于患者體內血漿總量的1/2，約 2 000 mL/次，每天1次，直至病情緩解。SCULLY等[22]認為早期血漿置換量應充足，推薦至少按每次40～60 mL·kg-1·d-1，直至PLT>150×109/L后2 d，伴 LDH 水平正常，且外周血細胞涂片未見破碎紅細胞。而本研究在CS+MP+CTX治療基礎上行血漿置換3～5次，血漿置換量約2 000 mL/次，患者生存率明顯提高，這可能與存活組患者臨床死亡危險因素不多有關，對于最佳血漿置換次數(shù)、劑量仍需行大量樣本及較多次血漿置換來進一步驗證。雖然應用血漿置換可降低患者病死率，明顯改善患者預后，但LN伴TMA的總體病死率高達30.0%～62.5%[13]，即使充分血漿置換治療，SLE合并TMA達到腎臟完全緩解及部分緩解的比例仍偏低(20%～30%)，治療失敗的比例仍高達40.0%[15]。本研究63例LN伴TMA行血漿置換后病亡3例，可能與本研究發(fā)現(xiàn)患者死亡危險因素后及時行血漿置換有關；而對于經過血漿置換效果不佳患者的治療，使用抗VWF納米抗體(Caplacizumab)治療TTP[23]，使用C5單抗[24](Eculizumab)治療非典型HUS將是一種治療難治性疾病的新選擇。

綜上所述，LN伴TMA患者死亡危險因素包括感染、神經系統(tǒng)損害、TMA特征、SOFA、SLEDAI評分、血液系統(tǒng)損害、炎癥指標升高等指標，甲強龍沖擊+環(huán)磷酰胺+血漿置換可能是目前LN伴TMA患者治療的最優(yōu)方案，血漿置換次數(shù)、單次置換劑量、血漿置換總量均需大樣本行前瞻性隨機對照研究。因本文是一項回顧性研究，樣本量不足，具有一定的局限性。