夏 平，張 露，劉 瓊，陶 靜，孫斯凡,，陳 瓏，鄭 敏，孫 偉＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院）腎內(nèi)科 南京 210029）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的患病率在世界范圍內(nèi)非常高[1]。根據(jù)我國腎臟疾病數(shù)據(jù)網(wǎng)絡（China Kidney Disease Network，CK-NET）2015 年度的報告顯示，在1850 萬住院患者中，CKD 患者占4.8%，合并糖尿病和高血壓的比例更高，分別占13.9%和11.3%[2]。目前糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，以及血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）和 血 管 緊 張 素II 受 體 阻 滯 劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）是主要治療藥物，但其應用受到不良副作用的限制，如高血壓、失眠、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、感染、血管神經(jīng)性水腫[3]。

中醫(yī)藥憑借其潛在治療慢性腎臟病的療效和較少的副作用越來越受歡迎。研究顯示，參芪顆?？娠@著降低膜性腎病的蛋白尿，效果和潑尼松加環(huán)磷酰胺類似，副作用卻相對較小[4]。六味地黃丸可降低透析風險，延長CKD患者的透析時間[5]。黃蜀葵花制劑，也能明顯改善腎小球腎炎，減少蛋白尿，效果不劣于ARB[6]。

孫偉教授通過研究古今文獻的及長期的臨床驗證，提出了慢性腎臟病的發(fā)病機制應以腎虛濕瘀立論，腎虛為腎臟病發(fā)病之根，濕熱為進展之基，瘀血為疾病之果。為了明確腎虛濕瘀理論下方藥應用情況，對國內(nèi)60余年的中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的文獻進行檢索，并結合單中心的中醫(yī)治療腎臟病的應用經(jīng)驗，分析中藥使用情況。希望這些提示可以為未來中醫(yī)治療腎臟病提供可靠的信息。

1 文獻研究

1.1 數(shù)據(jù)來源

中國知網(wǎng)收錄的所有有關中醫(yī)藥治療慢性腎臟病用藥規(guī)律的文獻，截至日期2019年7月1日。

1.2 檢索策略

選用中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，采用專業(yè)檢索，檢索詞為(SU='iga 腎病' OR SU='膜性腎病' OR SU='腎炎' OR SU='腎衰'OR SU='CKD'OR SU='腎臟病'OR SU='糖尿病腎病'OR SU='腎病'OR SU='蛋白尿'OR SU='血尿' OR SU='慢性腎炎' OR SU='慢性腎衰竭') AND(SU='數(shù)據(jù)挖掘'OR SU='用藥規(guī)律'OR SU='用藥分析'OR SU='用藥特點')

1.3 納入標準

為更接近真實臨床，納入中醫(yī)治療慢性腎臟病系列病案（病例數(shù)＞50，或診次＞100）的用藥分析研究。

1.4 排除標準

排除中成藥，固定治法或證型條件下的病例研究，基于文獻的用藥規(guī)律，重復的研究，同一醫(yī)家治療同一疾病的研究，選擇數(shù)據(jù)量較大的研究。

1.5 結果

1.5.1 慢性腎臟病用藥文獻的一般情況

共納入文獻84 篇，包含44 位中醫(yī)的臨床用藥經(jīng)驗，42 316條處方。

1.5.2 治法分析

84 項研究中，59.5%（50/84）的研究對治療藥物的主要功效進行了統(tǒng)計，其中98.0%（49/50）的研究使用補虛藥，僅1 項慢性腎衰竭的研究主要使用活血化瘀藥和清熱藥[7]。90%（45/50）的研究使用清熱藥。78%（39/50）的研究使用活血化瘀藥。56%（28/50）的研究使用利水滲濕藥。其余如（20/50）收斂藥、（9/50）止血藥、（6/50）消食藥。分析結果顯示，補虛、清熱利濕、活血化瘀是慢性腎臟病的主要治法。

1.5.3 組方分析

絕大多數(shù)研究以自擬方治療，僅有11項研究報導主要治療的處方，7項研究選擇六味地黃丸的加減方，包括腎氣丸、參芪地黃湯、知柏地黃丸[8-14]。2項研究使用玉屏風散[15,16]。2 項研究使用四君子湯加減[8,11]，3 項研究使用當歸芍藥散[11,15,17]，其余如銀翹散[15]、二至丸[16]、當歸補血湯[18]，干姜連芩湯[18]等。

1.5.4 用藥分析

黃芪是使用治療腎臟病中使用最多的中藥，92.8%（78/84）的研究會主要考慮使用黃芪類的組方治療腎臟病，利水滲濕，健脾的茯苓（42/84）是其次的選擇，42.8%（36/84）選擇使用活血祛瘀，養(yǎng)血的丹參。白術（32/84）、山藥（29/84）、太子參（17/84）或黨參（15/84）、甘草（22/84）是補氣藥中常用的選擇，補血藥中可選擇當歸（28/84）、熟地（22/84）、白芍（11/84），補陽藥選擇較為分散，16.7%（14/84）研究選擇杜仲，16.7%（14/84）研究選擇菟絲子，淫羊藿（8/84）也可使用。滋陰藥在腎臟病治療中以女貞子（18/84），旱蓮草（9/84）多用。清熱藥中，清熱涼血藥生地（23/84）、丹皮（13/84）、赤芍（12/84），清熱解毒藥土茯苓（22/84）、蒲公英（14/84）、白花蛇舌草（13/84）選擇較多，活血藥中，川芎（22/84）、牛膝（16/84）可供選擇。其余如芡實、金櫻子、大黃在腎臟病的各階段使用較多。

2 中藥在腎臟病治療中的應用概況

2.1 資料與方法

收集“中國知網(wǎng)”中藥治療腎臟病的研究文獻，檢索表達式為：(SU='腎炎'OR SU='腎小球腎炎'OR SU='腎纖維化'OR SU='腎衰'OR SU='腎衰竭'OR SU='腎功能不全' OR SU='腎臟疾病' OR SU='腎損傷' OR SU='腎臟損傷'OR SU='腎小球硬化'OR SU='腎臟病'OR SU='糖尿病腎病'OR SU='腎病'OR SU='慢性腎炎'OR SU='蛋白尿'OR SU='血尿'OR SU='慢性腎衰竭')AND(SU='中藥名')。依據(jù)“補虛清利活血”的原則對收集到的常用中藥治療腎臟疾病的文獻進行統(tǒng)計。

2.2 結果

補虛藥以補氣藥與補血藥的研究最多，其中黃芪、白術、山藥、人參（黨參）、甘草、當歸、冬蟲夏草，白芍，五味子、山茱萸、芡實、淫羊藿研究文獻超過100。清熱藥以中白茅根、小薊、白花蛇舌草、生地、丹皮、黃連、赤芍、石韋、連翹、黃柏、石韋、黃芩、蒲公英、白馬骨、知母研究較多?；钛巹t多為丹參、茯苓、澤瀉、益母草、紅花、水蛭等（表1，表2，表3）。

3 基于醫(yī)院數(shù)據(jù)的用藥規(guī)律研究

3.1 數(shù)據(jù)來源

分析了江蘇省中醫(yī)院2002 年到2017 年的慢性腎臟病患者的中藥使用信息。所有數(shù)據(jù)從中國腎臟病大數(shù)據(jù)聯(lián)盟中獲得，內(nèi)容包括患者性別和出生、就診日期、家庭住址、病史、診斷及治療。

3.2 數(shù)據(jù)標準化

基于《中華人民共和國藥典》、《中華本草》對方藥信息進行規(guī)范化與標準化。

3.3 數(shù)據(jù)分析

描述性統(tǒng)計及藥物頻數(shù)統(tǒng)計分析使用EXCEL。對于核心藥物復雜網(wǎng)絡分析，本研究采用Liquorice 復雜網(wǎng)絡分析工具來實現(xiàn)。

表1 常用補虛藥在腎臟病治療中研究概況

表2 常用清熱藥在腎臟病治療中研究概況

表3 常用活血利水藥在腎臟病治療中研究概況

3.4 結果

3.4.1 使用中藥治療的CKD患者的一般信息

共收集臨床病例430例，排除基本信息不完整，方藥缺失的病理，共統(tǒng)計CKD 病例225 例，6 009 診次。經(jīng)統(tǒng)計，男性患者94 例，占41.8%，女性患者131，占58.2%，男、女比例為1∶1.39。年齡最大的101歲，最小的7歲，平均年齡為55.32齡為男性患者歲。其中＜40的患者39例，占比例17.3%，40-65歲的患者120例，所占比例為53.3%，65 歲以上的患者66 例，所占比例29.3%?；疾∫?0-65 歲中年為主。所涉及的疾病包括慢性腎炎、慢性腎功能不全、多囊腎等。

3.4.2 最常用的中藥及中藥配伍

共使用中藥263 味，累積頻次105 235，平均每診次使用中藥味數(shù)為17.51 次使用中藥。其中表1 列出了這些門診病人最常用的中藥。最常使用的為黃芪，達5 932 次，使用率為98.7%。其他使用率＞25%的藥物依次為白術、杜仲、石韋、土茯苓、黨參、虎杖、當歸、郁金、山藥、續(xù)斷、川芎、菟絲子、積雪草、蒼術、白馬骨、澤瀉、桑澤蘭、桑寄生、牛膝。累積頻率為65.00%。根據(jù)中藥學教材將所用藥物的分類，補虛藥是最常使用的中藥種類（38.19%），繼則清熱藥（16.03%）、利水滲濕藥（14.48%）、活血化瘀藥（13.98%）（表4，表5）。

3.4.3 慢性腎臟病的核心治療處方

以黃芪為主的組方是治療慢性腎臟病的核心處方，其在所有腎臟病治療處方中出現(xiàn)最多。此外，黃芪的核心作用還可以在藥物配伍的復雜網(wǎng)絡中體現(xiàn)（圖1）。

4 討論

“腎虛濕瘀”理論是中醫(yī)腎病學特有的概念，其始于中醫(yī)腎臟病學的奠基人鄒云翔教授。1955年，鄒云翔教授在《中醫(yī)腎病療法》一書中指出，慢性腎病多由內(nèi)傷所致，包括先天稟賦不足、飲食勞倦等內(nèi)傷致虛，病位在腎，強調(diào)腎虛是腎臟病發(fā)病的根本，并提出“補氣養(yǎng)血、化瘀溫腎”作為各種腎炎的基本療法，“補益腎元，滲利泄?jié)帷睘橹委煛澳I勞”的大法[19]。故而20 世紀5、60 年代，主要圍繞慢性腎臟病腎虛本質(zhì)研究，治療也著重于溫補腎陽。1970年以來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學對于慢性腎臟病機制的認識不斷深入，主要包括腎小球炎癥病變以及免疫反應引發(fā)的凝血機制障礙。這解釋了中醫(yī)臨床不少腎臟病患者存在濕熱癥狀，使用清熱利濕藥后，尿蛋白減少。1982年，陸鴻濱[20]對180例原發(fā)性腎小球疾病患者進行分析，發(fā)現(xiàn)患者均存在濕熱證，提示濕熱可能是慢性腎臟病的內(nèi)在病機。同時，國內(nèi)學者對腎小球疾病凝血機制也展開相關研究，王永鈞分析了慢性腎炎腎虛證患者的血液流變學變化，發(fā)現(xiàn)腎虛患者血漿粘度增高，而這被認為是血瘀證的客觀指征[21]。之后，有學者得到相似的結果[22]?？傊?，這些結果提示，腎小球疾病多存在濕熱、血瘀。1990年，曾安平等觀察了鄒云翔教授益腎健脾經(jīng)驗方健腎片的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其能減輕尿蛋白，改善患者的氣虛癥狀[23]?？紤]到濕熱、瘀血病機的存在，研究者將健腎片進行改良，在健脾益腎的基礎上，增加了澤瀉、青風藤、石韋等，組成健脾益腎補氣、清利、活血的中藥制劑，研究發(fā)現(xiàn)其可減輕腎纖維化，延緩腎臟病進展[24]。這些臨床研究進一步證實腎虛濕熱瘀血病機的存在。2006年，一項關于IgA 腎病中醫(yī)證型的多中心、大樣本結果顯示：氣陰兩虛證（41.4%）、濕熱證（31.6%）、血瘀證（28.9%）是IgA 腎病最常見的中醫(yī)證型[25]?；谏鲜龅奈墨I報道及臨床研究驗證，腎虛、濕熱、瘀血是腎臟病的根本病機，因此，孫偉教授在2007年提出“腎虛濕瘀”，作為慢性腎臟病的基本病機，并以此理論為基礎，用“益腎清利活血”法于臨床治療數(shù)10年，收效顯著。

表4 慢性腎臟病中藥累積占比統(tǒng)計表

表5 慢性腎臟病使用藥物分類頻次統(tǒng)計表

圖1 中藥治療慢性腎臟病的復雜網(wǎng)絡

這項研究是第一次基于“腎虛濕瘀”理論，系統(tǒng)總結慢性腎臟病的用藥特點。首先通過分析44 位臨床醫(yī)生的84 項用藥規(guī)律的研究，證實了益腎（補虛/腎氣）清利活血法是慢性腎臟病治療的核心治法，而非個人經(jīng)驗。接著以單個醫(yī)院的數(shù)據(jù)，分析了慢性腎臟病中的常用藥物，結合單個中心的數(shù)據(jù)分析及審查的用藥研究結果，對常用的益腎清利活血藥物進一步分析。結果提示慢性腎臟病的治療主要以補虛清利活血為主，補虛藥是以黃芪為核心的益氣補血方，補益腎元而扶正，清利活血藥用來祛除濕瘀以祛邪。

4.1 黃芪為核心的益腎組方

黃芪是治療慢性腎臟病最重要的藥物，以黃芪為主的參芪顆粒（黃芪、當歸、蒼術、白術、山藥、豬苓、茯苓、白花蛇舌草、僵蠶、薏苡仁、黨參、丹參、水蛭）被證實對特發(fā)性膜性腎病有效，療效與激素加免疫抑制劑相當，且不良反應較少[4]。在多種腎損傷動物模型中，黃芪都被證明可以減少蛋白尿[26]。根據(jù)中醫(yī)學理論，黃芪“補諸虛不足，益元氣”。臨床發(fā)現(xiàn)對慢性腎臟病，無論腎炎，還是慢性腎衰竭腎氣虧虛者，使用黃芪或黃芪制劑，患者臨床癥狀改善明顯，這提示黃芪可能具有補腎氣之功效[27]?，F(xiàn)代研究表明黃芪對于腎臟細胞顯示出較強的抗炎和抗氧化的功效，通過抑制p38MAPK（絲裂原活化蛋白激酶），NF-kB（核因子kB）和Toll 樣受體介導的途徑[28-30]，亦可通過抑制TGFβ1 途徑拮抗腎臟纖維[31,32]。這些研究為黃芪在腎臟病治療中的使用奠定基礎。黃芪可與多藥配伍以增強療效，擴大適應癥?！侗窘?jīng)逢原》中提及：“黃芪，能補五臟諸虛……，同人參則益氣，同當歸則補血，同白術、防風則運脾濕”。根據(jù)《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》用藥分析，黃芪常和黨參、白術、當歸、茯苓配伍運用[33]。在治療腎臟病中，黃芪常配伍補氣藥，補血藥，補陽藥，補陰藥。

4.1.1 補氣組方：白術、人參（黨參/太子參）、茯苓、甘草、山藥

四君子湯[8,11]是慢性腎臟病治療中的基礎方。人參為君，健脾養(yǎng)胃。臣苦溫之白術，加強益氣助運之力；佐以甘淡茯苓，增添健脾祛濕之功。使以甘草，益氣和中，調(diào)和諸藥。人參治療腎臟病的研究很多[34,35]，但因其價格昂貴，臨床常用黨參或太子參代替，近來的研究發(fā)現(xiàn)黨參對于腎臟病的保護作用同樣不容忽視[36]。有研究統(tǒng)計了治療腎臟相關疾病中藥方劑，164方中含黨參有80方，黨參主要和黃芪配伍，治療腎炎、糖尿病腎病、腎病綜合征、腎功能衰竭[37]。白術治療腎臟病多配伍其他藥物，配伍溫陽利水如五苓散，真武湯，配伍利濕藥如五皮飲等，少有單獨使用治療腎臟病的報道，作為輔助藥物，加上白術，比單用效果要好[38]。黃芪與白術的經(jīng)典配伍見于玉屏風散、防己黃芪湯，同樣在腎臟病中廣泛運用[15,16]。張景岳在大補元煎方后加減明確提及，芪、術主治氣分偏虛。山藥是治療虛證的重要藥物，唐以前，被稱作“薯蕷”，仲景之薯蕷丸，《備急干金要方》之無比薯蕷丸，都是治療“一切虛勞”的重要處方，無比薯蕷丸，也被推薦在中醫(yī)學教材里治療勞淋。近來的研究顯示，山藥對糖尿病腎病有一定療效[39-40]。在臨床實踐中，黃芪、黨參、白術、山藥被用來補益腎氣。審查的慢性腎臟病治療經(jīng)驗提示，甘草也是常用的腎臟病治療藥物，但也有導致水鈉潴留的報道，在治療腎臟病時還存在爭議[41]。

4.1.2 補血組方（當歸、白芍、熟地黃）

雖有四物湯治療腎臟病的報道，但常常配合其他中藥一起使用，如配伍活血藥桃仁、紅花，配伍清利解毒藥，或配伍補腎利濕藥如參芪地黃，金匱腎氣湯，真武湯等[42]。更多時候，只使用當歸補血湯。孫偉教授較早報導當歸補血湯對于腎病大鼠的保護作用[43]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，其對IgA腎病，糖尿病腎病皆有較好的治療效果。因此建議在使用黃芪為主的核心補益方中加入當歸。熟地是腎氣丸、大補元煎的主要組成藥物之一，白芍是當歸芍藥散、真武湯的核心藥物，故而也常在腎臟病中使用，筆者體會在腎臟病的治療中在當歸補血湯的基礎上配伍熟地、白芍等補血之藥,可增強補氣生血之效。

4.1.3 調(diào)整陰陽組方（淫羊藿、補骨脂、杜仲、女貞子、旱蓮草）

除補氣血外，應注重調(diào)整腎中陰陽。常用的補陽藥為杜仲，續(xù)斷，菟絲子，杜仲一“主腰脊痛……小便余瀝”，二“主腳中酸痛，不欲踐地”，續(xù)斷“主傷寒……續(xù)筋骨”，菟絲子主“續(xù)絕傷”，三藥主治腰痛腰酸，而對于多數(shù)腎臟病患者而言，腰酸腰痛為主要癥狀。當然沒有任何的證據(jù)表明這幾味藥對于腎臟病的治療效果要強于其他組合，審查的腎臟病用藥研究提示，除杜仲，菟絲子外，淫羊藿、補骨脂也是腎臟病治療中常用的補陽藥。事實上，冬蟲夏草在腎臟病中的療效更為明確，但由于臨床處方使用不多，不予比較。根據(jù)現(xiàn)有的資料，杜仲、補骨脂、淫羊藿應當是補陽藥中的合理選擇。

二至丸是腎臟病治療中最具代表的補陰組方，主要用來治療腎性血尿，IgA 腎病[44]。多項臨床研究表明，二至丸加減可減少尿紅細胞及尿蛋白[45-47]。有趣的是，女貞子使用較墨旱蓮更多，這提示單獨加用女貞子即可取效。有研究顯示，女貞子提取物可改善糖尿病腎病大鼠的腎臟損傷，但未見有墨旱蓮相關的研究[48]?？傊谘a氣補血的基礎上少佐溫腎滋陰之品，可達“陽中求陰”，“陰中求陽”，乃至陽平陰秘之效。

4.2 清利活血在慢性腎臟病中的運用

濕熱證與腎臟疾病的內(nèi)在聯(lián)系是中醫(yī)腎病學的重大進展之一。近來，以黃蜀葵花為例的清熱藥治療腎臟病研究取得了不錯的進展。研究表明黃蜀葵花制劑黃葵膠囊可明顯減少蛋白尿[6]，還可以減輕糖尿病腎病患者的腎纖維化[49]，另一項研究包括7項涉及531名患者的系統(tǒng)評價顯示黃蜀葵花治療有顯著的降低蛋白尿和降低血清肌酐的作用[50]。研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊可以通過抑制p38MAPK和下調(diào)TGF-β1表達來改善腎臟炎癥和纖維化[51]，可能與氧化應激下調(diào)和p38MAPK/Akt通路抑制有關[52]。然而由于已被開發(fā)成膠囊制劑，反在組方中較少使用。濕瘀相互關聯(lián)，所謂“熱附血而愈覺纏綿，血得熱而愈形膠固”，治療常清熱活血并用，許多清熱藥中有活血功效如虎杖，活血藥中亦有清利作用如郁金，澤蘭。常用的清利活血藥多分為以下幾類。

4.2.1 清熱祛濕組方（黃連、黃芩、蒲公英、白花蛇舌草、石韋、連翹、小薊、白茅根）

黃連類方黃連溫膽湯，蘇葉黃連湯，黃連解毒湯都對慢性腎臟病有效，一項關于黃連素的系統(tǒng)評價表明其能降低糖尿病腎病患者的血糖、尿蛋白[53-56]。這些結果提示黃連可能對慢性腎臟病有效。因為相似的功效，黃芩常和黃連一起使用，如瀉心湯、黃連解毒湯。有研究提示，單味黃芩即可改變腎衰大鼠的微炎癥狀態(tài)[57]。包含連翹的處方也經(jīng)常運用在腎臟病治療中，如銀翹散，麻黃連翹赤小豆湯。這類清熱解毒的中藥，如果兼有利尿祛濕的作用，或者利尿類藥物兼具泄熱功效，則可能對腎臟病有效。如常用的石韋《本經(jīng)》載其“主勞熱邪氣，五癃閉不通，利小便水道”，《滇南本草》認為蒲公英可“止小便血，治五淋癃閉，利膀胱”。《廣西中草藥》載白花蛇舌草“清熱解毒，活血利尿”。相似作用的還有白馬骨、積雪草、土茯苓、虎杖等，更多的經(jīng)驗傾向于選擇白花蛇舌草。

4.2.2 清熱滋陰滲濕組方（知母、黃柏、生地、丹皮、澤瀉、茯苓）

六味地黃丸是清熱滋陰滲濕藥的代表方，臺灣的研究表明，六味地黃丸及其衍生方知柏地黃丸、腎氣丸、濟生腎氣丸是慢性腎臟病患者最常用的中藥處方[58]。此外，六味地黃丸也被報道為非胰島素依賴型2 型糖尿病患者最常用的處方[59].其可延緩糖尿病腎病患者腎功能衰竭，提高整體存活率?，F(xiàn)代藥理研究表明其可抗氧化，減輕炎癥反應，調(diào)節(jié)多元醇通路，改善足細胞損傷，延緩腎纖維化[60]。

4.2.3 養(yǎng)血活血利水組方（丹參、益母草、紅花、水蛭、川芎）

丹參的藥理作用多樣，在心、腦血管疾病應用更為廣泛，但越來越多的研究證實其在腎臟病領域的治療潛力[61]。益母草活血利水，可作為丹參的配伍補充。這種養(yǎng)血活血藥，配伍活血利水藥的應用和當歸芍藥散類似。而當歸芍藥散同樣是腎臟病領域運用較多的處方[62]。水蛭、紅花因為更強的活血作用，受到很多醫(yī)家推崇，但因部分中晚期腎衰竭者伴有凝血障礙，故應謹慎選用。

5 結論

綜上所述，眾多研究表明“腎虛濕瘀”為慢性腎臟病的首要病機，治療以“益腎清利活血”。益腎法主要以補益腎氣，佐以補血，選用黃芪、白術、黨參、山藥，當歸，清利法以清熱祛濕涼血養(yǎng)陰，選用茯苓、澤瀉、黃連、白茅根、小薊、生地，活血選用丹參（圖2）。但這些結論仍然需要更多的數(shù)據(jù)來證實。

圖2 “腎虛濕瘀”理論指導的腎臟病常用中藥示意圖