劉桂超，胡學(xué)鋒，趙 海，賀小紅，郭建貴，吳海軍

(廣東省佛山市第一人民醫(yī)院：1.頭頸乳腺放療科；2.影像科 528000)

放射治療(簡(jiǎn)稱放療)是目前鼻咽癌最有效的治療手段[1]，調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)是20世紀(jì)末發(fā)展起來(lái)并逐漸成熟的放射治療新技術(shù)，具有靶向適形度好，放療劑量計(jì)算快速、精確，計(jì)劃評(píng)估方便等優(yōu)點(diǎn)。鼻咽癌IMRT治療時(shí)可以在靶區(qū)周圍正常組織得到有效保護(hù)情況下，明顯地改善腫瘤靶區(qū)的劑量覆蓋，從而可以提高鼻咽癌的局部和區(qū)域控制率。鼻咽癌放療時(shí)唾液腺通常會(huì)受到較高劑量的照射，輻射對(duì)唾液腺的損害和由此引起的唾液過(guò)少在治療過(guò)程的早期就開始出現(xiàn)，并可導(dǎo)致不同程度的口干，這會(huì)降低長(zhǎng)期存活患者的生活質(zhì)量，并給他們帶來(lái)一系列的健康問(wèn)題[2-4]。雖然采用IMRT后口干的風(fēng)險(xiǎn)已有所降低，但口干癥仍然是放療最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[5-6]。

唾液腺功能損傷狀態(tài)的評(píng)價(jià)方法包括主觀評(píng)價(jià)和客觀評(píng)價(jià)。主觀評(píng)價(jià)方法為口干程度，而客觀評(píng)價(jià)方法包括唾液流速測(cè)量、唾液腺X線造影及唾液腺放射性顯像技術(shù)等。上述檢測(cè)手段都有一定的不足，唾液流速測(cè)量被認(rèn)為是目前口干最有效的評(píng)價(jià)方法，但唾液的收集操作煩瑣、困難，重復(fù)性差影響了測(cè)量的準(zhǔn)確性。唾液腺X線造影需要行涎管逆行插管，是一種具有侵襲性的檢查方法，并且操作難度大，易出現(xiàn)插管困難及插管后的并發(fā)癥(如涎管破裂)。唾液腺放射性顯像技術(shù)因需要注射造影劑，同樣具有一定的侵襲性，并且增加了額外的輻射。磁共振彌散加權(quán)成像技術(shù)(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)是一種能夠檢測(cè)水分子布朗運(yùn)動(dòng)，并通過(guò)測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)對(duì)擴(kuò)散進(jìn)行量化的成像技術(shù)[7]。利用可量化的ADC值評(píng)估唾液腺的功能狀況，可能較其他單純通過(guò)影像形態(tài)評(píng)估的傳統(tǒng)方法更準(zhǔn)確。本研究的目的是探討DW-MRI作為一種非侵入性方法用于評(píng)價(jià)鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后唾液腺功能損傷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 入組時(shí)間為2017年2-10月，共有28例患者入組，其中男21例，女7例(男女性別比為3∶1)，年齡21～68歲，中位年齡48歲。臨床分期(AJCC第7版分期) Ⅰ期1例(3.6%)，Ⅱ期2例(7.1%)，Ⅲ期13例(46.4%)，Ⅳa期10例(35.7%)，Ⅳb期2例(7.1%)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：在本院初次就診的鼻咽癌患者，病理類型為未分化型非角化性癌，臨床分期(AJCC第7版分期)Ⅰ～Ⅳb期，年齡18～70歲，性別不限，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月，全身功能狀態(tài)評(píng)分(ECOG)0～2分，心肝腎功能和心電圖基本正常，無(wú)明確的放化療禁忌證。治療前填寫患者知情同意書，治療前常規(guī)行鼻咽+頸部MRI檢查進(jìn)行臨床分期，并行胸部X線片、腹部超聲和全身骨掃描檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)濟(jì)條件允許的患者行全身或頭頸部局部PET-CT檢查輔助診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有唾液腺相關(guān)疾病(包括唾液腺原發(fā)腫瘤或腮腺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；患者既往有唾液腺手術(shù)史；患者既往有頭頸部放療史；患者有MRI檢查禁忌證；患者無(wú)自主行為能力；未獲得患者知情同意。

1.2治療和評(píng)價(jià)方案 局部晚期(Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期)患者放療前行2～3個(gè)周期(21 d為1個(gè)周期)誘導(dǎo)化療，具體方案為：多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司產(chǎn)品)60 mg/m2，第1天，靜脈滴注；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)公司產(chǎn)品)80 mg/m2，第1天，靜脈滴注；氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)產(chǎn)品)800 mg/m2每天持續(xù)靜脈微泵給藥，共4 d。末次誘導(dǎo)化療結(jié)束后2～3周開始行放療，除Ⅰ期外所有患者放療第1天或第2天開始行同期化療，方案為順鉑30 mg/m2第1天，靜脈滴注，1次/周，共6個(gè)周期。全部患者放療技術(shù)均采用IMRT。按照國(guó)際輻射學(xué)單位委員會(huì)(ICRU)50號(hào)和62號(hào)報(bào)告原則進(jìn)行靶區(qū)勾畫，靶區(qū)勾畫采用Varian公司的計(jì)劃系統(tǒng)，靶區(qū)包括鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)，頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)(GTVnd)，高危臨床靶體積(CTV1)和低危臨床靶體積(CTV2)。各靶區(qū)的計(jì)劃靶體積(PTV) 給予的處方劑量分別為:PGTVnx 70.0～71.3 Gy，PGTVnd 68.0～70.0 Gy，PTV1為62.0 Gy，PTV2為56.0 Gy，分割次數(shù)為31～33次。放療設(shè)備為Varian公司的eclipse 和23EX的直線加速器。

所有患者分別在放療前、放療第4周、放療第7周(即放療結(jié)束)，放療后3、6、12個(gè)月行MRI檢查。并在進(jìn)行DW-MRI檢查的同時(shí)，按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)口干進(jìn)行評(píng)級(jí)：0級(jí)，無(wú)口干癥狀；1級(jí)，患者感覺(jué)輕微口干，不需要湯水也能進(jìn)食；2級(jí)，患者感覺(jué)中度口干，進(jìn)食時(shí)經(jīng)常需要湯水；3級(jí)，患者感覺(jué)嚴(yán)重口干，夜間經(jīng)常需要醒來(lái)飲水。

1.3DW-MRI檢查方法 檢查前患者至少禁食1 h。使用1.5T MR系統(tǒng)(Achieva,PHILIPS)，先行頭頸常規(guī)軸位T1W、軸位 T2W、矢狀位 T2W、冠狀位 T2W、軸位 FS 序列掃描，然后行軸位DWI掃描，掃描范圍為腮腺上極到頜下腺下極的區(qū)域，包括整個(gè)腮腺和頜下腺。DWI掃描參數(shù)為：TE=80 ms，IR delay=260 ms，矩陣25 cm，層厚5 mm，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，NEX 2，用b=0 s/mm2和b=800 s/mm2。靜息時(shí)采集一個(gè)DWI序列，然后給予患者口含維生素C片600 mg(100 mg×6片)，囑患者在掃描過(guò)程中將維生素C含于舌面與上腭之間并盡量減少吞咽動(dòng)作，每隔1 min重復(fù)1次DWI掃描，每個(gè)DWI序列的采集時(shí)間為2 min，共7次，每個(gè)DWI序列獲得了覆蓋整個(gè)腮腺或頜下腺的9個(gè)切片。DWI掃描圖像獲取時(shí)間分別為：靜息時(shí)和口含維生素C后第3、6、9、12、15、18、21分鐘。

1.4圖像分析 掃描圖像經(jīng)飛利浦WorkSpace R2.6.3.1工作站處理，利用 Functiontool 軟件調(diào)節(jié)閾值去除背景噪聲，參考T2W圖像在每個(gè)DWI序列圖像上勾畫腮腺及頜下腺的感興趣區(qū)，盡可能避開下頜后靜脈和頸外動(dòng)脈等大血管和腮腺導(dǎo)管，將全部唾液腺腺體實(shí)質(zhì)包括在內(nèi)，見(jiàn)圖1。所得數(shù)據(jù)通過(guò)逐個(gè)像素的計(jì)算，自動(dòng)生成所有DWI圖像的表觀擴(kuò)散系數(shù)圖。ADC值的計(jì)算公式如下：S(i)=S0×exp(-bi×ADC)，其中S(i)是在第i個(gè)b值圖像上測(cè)量的信號(hào)強(qiáng)度，bi是對(duì)應(yīng)的b值，S0是表示b=0 s/mm2的精確信號(hào)強(qiáng)度的變量。

A：T2W圖像上勾畫的感興趣區(qū)；B：參考T2W圖像在DWI圖像上勾畫的感興趣區(qū)

圖1患者的T2W和DWI序列上顯示的腮腺感興趣區(qū)

2 結(jié) 果

2.1治療完成情況和口干評(píng)級(jí) 放療期間只有1例患者因Ⅳ度粒細(xì)胞減少暫停放療2 d，其余患者均順利完成放療計(jì)劃。腮腺的中位劑量為 34.21 Gy，頜下腺的中位劑量為56.27 Gy。放療前所有患者口干評(píng)級(jí)均為0級(jí)，放療第4周、放療結(jié)束口干逐步加重，放療結(jié)束至放療后3個(gè)月口干恢復(fù)不明顯，放療后6、12個(gè)月口干逐步恢復(fù)(表1)。兩兩比較提示放療第4周、放療結(jié)束和放療后3個(gè)月差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放療后12個(gè)月與放療后3個(gè)月、放療結(jié)束比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，放療后12個(gè)月與放療后6個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.277)。放療后6個(gè)月與放療后3個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)，放療后6個(gè)月與放療結(jié)束差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。

2.2靜息狀態(tài)下唾液腺DW-MRI ADC值的變化 腮腺和頜下腺放療第4周、放療結(jié)束ADC值均呈逐步升高，放療后6、12個(gè)月均逐步降低(表2)。兩兩比較腮腺放療結(jié)束和放療后3個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.356)，其余各階段比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較頜下腺放療結(jié)束和放療后3個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.387)，其余各階段比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 28例鼻咽癌IMRT前后口干分級(jí)情況(n)

2.3酸刺激狀態(tài)下唾液腺DW-MRI ADC值的變化 腮腺：放療前酸刺激第3分鐘腮腺的ADC值明顯升高，第6分鐘明顯下降，第9、12、15、18分鐘逐步緩慢升高，第21分鐘稍下降。兩兩比較，放療前酸刺激第3和6分鐘差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放療第4周ADC值較放療前總體升高，但各時(shí)間點(diǎn)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。放療結(jié)束、放療后3個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)ADC值相當(dāng)，并且均高于放療第4周(P<0.05)，酸刺激各時(shí)間點(diǎn)比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)。放療后6個(gè)月和12個(gè)月ADC值總體較放療結(jié)束和放療結(jié)束后3個(gè)月逐步降低，兩者酸刺激第3和6分鐘差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

頜下腺：放療前酸刺激狀態(tài)下頜下腺各時(shí)間點(diǎn)的ADC值呈現(xiàn)和腮腺相似的先快速升高后快速的下降，然后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的緩慢升高，兩兩比較僅酸刺激第3和6分鐘差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)，其余各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放療第4周、放療結(jié)束、放療后3個(gè)月ADC值總體升高，但各時(shí)間點(diǎn)比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)。放療后6個(gè)月和12個(gè)月ADC值總體較放療結(jié)束和放療后3個(gè)月逐步降低，但各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表2 IMRT前后腮腺、頜下腺靜息狀態(tài)下各隨訪時(shí)間點(diǎn)

表3 IMRT前后腮腺酸刺激狀態(tài)下各時(shí)間點(diǎn)

表4 IMRT前后頜下腺酸刺激狀態(tài)下各時(shí)間點(diǎn)

3 討 論

唾液腺由腮腺、頜下腺和舌下腺三個(gè)大的腺體及廣泛分布于口腔黏膜內(nèi)的小唾液腺組成。腮腺、頜下腺腺體鄰近鼻咽癌放射治療的靶區(qū)，其中腮腺深葉鄰近咽旁，為鼻咽原發(fā)病灶及咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高劑量區(qū)，腮腺下極和頜下腺鄰近鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)的ⅡA、ⅡB區(qū)，故均極易受到較高劑量的照射，即使采用IMRT也無(wú)法避免口干癥狀的發(fā)生，特別是在放療后3個(gè)月表現(xiàn)得尤其明顯[8]。本研究觀察結(jié)果也相似，所有的患者在放療第4周開始出現(xiàn)不同程度的口干癥狀，在放療結(jié)束至放療后3個(gè)月這個(gè)時(shí)間段為口干評(píng)級(jí)最嚴(yán)重的階段，放療后6個(gè)月和放療后12個(gè)月觀察到口干癥狀逐步緩解。

DW-MRI應(yīng)用于頭頸部表現(xiàn)出較高的臨床價(jià)值[9-11]，過(guò)往研究多提示放療后唾液腺的ADC值較放療前升高[12-14]， 原因可能是放療導(dǎo)致唾液腺的腺泡細(xì)胞數(shù)量減少，較低的細(xì)胞密度導(dǎo)致水?dāng)U散率的增加，從而導(dǎo)致ADC值升高。JUAN等[14]研究了11例鼻咽癌IMRT患者，分別在放療前、放療后100 d內(nèi)、放療后100 d至1年和放療后1年以上4個(gè)時(shí)間段行DW-MRI檢查，研究顯示放療后100 d內(nèi)、放療后100 d至1年腮腺ADC值顯著高于放療前(P<0.05)，其中放療后100 d內(nèi)ADC值最高；放療后1年以上雖然腮腺ADC值仍高于放療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153)。本研究也觀察到靜息狀態(tài)下從放療第4周開始ADC逐步升高，到放療結(jié)束和放療后3個(gè)月腮腺ADC值達(dá)最高峰，放療后6個(gè)月和12個(gè)月ADC值逐步下降但仍明顯高于放療前，放療后各時(shí)間段ADC值與放療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

靜息時(shí)頜下腺分泌的唾液約占70%，腮腺分泌的占25%，舌下腺分泌占5%。頜下腺是混合性腺體，可以分泌漿液性和黏液性液體，但以漿液性液體為主，靜息狀態(tài)下它起著濕潤(rùn)口腔和預(yù)防感染的作用。腮腺是純漿液性腺體，在味覺(jué)等因素刺激下腮腺分泌的唾液占比上升至約60%，分泌的漿液包含以淀粉酶為主的消化酶，起到輔助消化的作用。李眉等[15]對(duì)17例健康志愿者進(jìn)行了DW-MRI掃描，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下的頜下腺的ADC值明顯高于腮腺，在酸刺激狀態(tài)下最初的2 min腮腺ADC值顯著升高、頜下腺的ADC值稍升高，之后的7 min腮腺和頜下腺ADC值明顯下降，9 min時(shí)ADC值均逐漸上升，16 min時(shí)ADC值達(dá)高峰。其他的研究也觀察到類似的酸刺激狀態(tài)下ADC值先升高后降低再緩慢升高的表現(xiàn)[5，12，16]。ZHANG等[16]對(duì)26例接受了放療的鼻咽癌患者進(jìn)行了DW-MRI掃描，研究了放療前后腮腺和頜下腺的ADC變化，結(jié)果表明放療后2周，腮腺和頜下腺的平均ADC值均顯著高于放療前(P<0.05)；與放療前相比，放療期間腮腺受刺激的ADC增高值和增高率均顯著降低(P<0.05)，放療期間頜下腺受刺激的ADC增高值和增高率均降低但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DIRIX等[12]對(duì)接受了腮腺保護(hù)性放療的8例頭頸部腫瘤患者進(jìn)行了DW-MRI掃描，患者放療后對(duì)側(cè)腮腺(對(duì)側(cè)腮腺平均劑量小于26 Gy)對(duì)酸刺激的反應(yīng)與放療前相同，而接受了放療側(cè)的腮腺則完全喪失對(duì)酸刺激的反應(yīng)，證明放療后涎腺ADC值變化與功能損傷相關(guān)。本研究也觀察到靜息狀態(tài)下頜下腺的ADC值高于腮腺，酸刺激狀態(tài)下3 min時(shí)腮腺ADC值顯著升高(P<0.05)、頜下腺的ADC值稍升高，之后的6 min腮腺和頜下腺ADC值均明顯下降(P<0.05)，之后ADC值均逐漸上升，到18 min時(shí)ADC值達(dá)最高峰，21 min時(shí)ADC值稍下降。放療后腮腺和頜下腺靜息狀態(tài)下的ADC值均出現(xiàn)升高，并且表現(xiàn)出對(duì)酸刺激的反應(yīng)減弱，以放療第4周、放療結(jié)束和放療后3個(gè)月最為明顯。

綜上所述，唾液腺放射性損傷是頭頸部腫瘤放療后至今尚難以避免的并發(fā)癥，需要尋找可靠的方法來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。DW-MRI技術(shù)因其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、可量化等優(yōu)點(diǎn)已顯現(xiàn)出較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果與上述國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果相似，后續(xù)可繼續(xù)研究唾液腺的放療劑量、體積變化和ADC值的相關(guān)性，擴(kuò)大樣本量和觀察更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)了解唾液腺功能的恢復(fù)情況。