李蔓英，李 彬，羅 佳，梁瑾瑜，潘福順，鄭艷玲*，謝曉燕

(1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，2.臨床研究中心，廣東 廣州 510080)

表1 乳腺癌病灶基于灰階超聲的影像組學(xué)特征

圖1 53例患者1 044個(gè)特征的相關(guān)系數(shù)矩陣 圖2 Lasso篩選變量二項(xiàng)式偏差圖

乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率逐年上升[1]。Meta分析[2]結(jié)果表明，約2/3的接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NACT)的乳腺癌治療后有臨床應(yīng)答，保乳機(jī)會(huì)明顯增加，但與傳統(tǒng)輔助化療相比較，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和患者死亡率并無明顯改善；約1/3乳腺癌NACT后臨床無應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥、病情進(jìn)展或貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)。目前臨床缺乏預(yù)測(cè)NACT效果的方法。影像組學(xué)可用于鑒別乳腺良惡性病灶、預(yù)測(cè)乳腺癌的分子分型等[3-5]。本研究探討基于灰階超聲的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)乳腺癌NACT療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2017年12月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受NACT的53例乳腺癌患者，均為女性，年齡28～71歲，平均(44.8±8.9)歲；病灶最大徑1.6～7.8 cm，平均(4.14±1.77)cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)粗針穿刺活檢病理確診為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，并完成6～8個(gè)療程N(yùn)ACT；②NACT前2周內(nèi)接受乳腺常規(guī)超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶過大，超出超聲探頭測(cè)量范圍，灰階超聲圖像未顯示病灶邊界(包括非腫塊型乳腺癌)；②入組前接受乳腺癌放化療等。

1.2 儀器與方法 采用Philips iU22或Mindray DC8超聲診斷儀，探頭頻率5～12 MHz、3～12 MHz及2～5 MHz。根據(jù)乳腺病灶特點(diǎn)選擇適當(dāng)頻率、深度、焦點(diǎn)、增益及時(shí)間增益補(bǔ)償曲線，以達(dá)到最佳灰階超聲成像質(zhì)量。對(duì)每個(gè)乳腺病灶選取最大長(zhǎng)軸切面的聲像圖，以DICOM格式存儲(chǔ)。

1.3 化療效果評(píng)價(jià) 于化療前2周內(nèi)及結(jié)束化療2周內(nèi)行影像學(xué)檢查，包括MRI、CT、PET/CT等。由2名具有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師根據(jù)影像學(xué)資料對(duì)化療前后乳腺病灶大小進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)影像學(xué)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]，將目標(biāo)病灶消失或最大徑縮小>30%定義為臨床應(yīng)答；目標(biāo)病灶最大徑增大或縮小未達(dá)30%或出現(xiàn)新病灶定義為臨床無應(yīng)答。

1.4 影像組學(xué)特征提取與建模 由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師在不知曉臨床資料的情況下分析聲像圖。釆用A.K.軟件勾畫病灶ROI，提取1 044個(gè)影像學(xué)特征(表1)，經(jīng)分析處理得到各特征的定性或定量描述。對(duì)所得影像學(xué)特征進(jìn)行均一化，獲得每例患者的特征矩陣(圖1)，采用R語(yǔ)言中Lasso分析進(jìn)行特征降維，參數(shù)Lambda選擇1倍標(biāo)準(zhǔn)差大小，篩選出11個(gè)特征變量(圖2)；再根據(jù)赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike information criterion， AIC)進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，最終將6個(gè)特征(cluster shade_angle135_offset9、GLCM Entropy_All Direction_offset1_SD、Short Run Emphasis_All Direction_offset3_SD、Correlation_All Direction_offset1_SD、Inverse Difference Moment_angle90_offset1及Cluster Shade_All Direction_offset5_SD)納入Logistic回歸模型。依據(jù)模型計(jì)算得到每個(gè)病灶的影像學(xué)評(píng)分(圖3、4)。Logistic回歸得到預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線見圖5，AIC為55.40。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R語(yǔ)言(3.3.1版)統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較釆用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)對(duì)模型的擬合度進(jìn)行分析。以ROC曲線評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)乳腺癌NACT效果的效能。以組間相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient， ICC)評(píng)價(jià)醫(yī)師間評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性：ICC≥0.80為一致性高，0.50≤ICC<0.80為一致性中等，ICC<0.50為一致性差。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

53例乳腺癌中，NACT后臨床應(yīng)答32例，21例臨床無應(yīng)答，其間患者年齡、絕經(jīng)比例、分期及分子分型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；聲像圖示病灶最大徑、內(nèi)部回聲、鈣化、邊緣、后方回聲及形態(tài)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2、3。一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察者間ICC為0.74～0.91。

Logistic模型Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)示模型擬合效果良好(P=0.296)。該模型預(yù)測(cè)乳腺癌NACT后臨床應(yīng)答的AUC為0.88[95%CI(0.78,0.99)]，敏感度0.88，特異度0.81，見圖6。

3 討論

NACT已成為治療局部進(jìn)展期乳腺癌的重要手段，不僅可縮小病灶、獲得手術(shù)或保乳機(jī)會(huì)，同時(shí)可降低腫瘤分期，評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，便于術(shù)后輔助治療方案的決策等。目前多采用影像學(xué)檢查手段評(píng)估乳腺癌NACT效果，包括PET/CT、MRI、CEUS和彈性超聲等[7-10]。實(shí)際工作中，如何在制定治療決策前通過現(xiàn)有影像學(xué)資料預(yù)測(cè)NACT效果，以盡早發(fā)現(xiàn)無臨床應(yīng)答乳腺癌，是亟待解決的臨床問題。超聲檢查具有成本低、可重復(fù)、操作便捷等優(yōu)點(diǎn)，可用于評(píng)價(jià)NACT效果。但本研究結(jié)果顯示，NACT后臨床應(yīng)答與無應(yīng)答乳腺癌病灶聲像圖所示最大徑、內(nèi)部回聲、鈣化、邊緣、后方回聲、形態(tài)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二維超聲所提供的可供肉眼識(shí)別的影像學(xué)特征對(duì)預(yù)測(cè)NACT效果的價(jià)值有限，且可能具有一定主觀性。

表2 NACT后臨床應(yīng)答組與臨床無應(yīng)答組乳腺癌患者臨床資料比較

注：分期及分子分型均依照2017年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南；HER2：人表皮生長(zhǎng)因子受體-2；TN：三陰性

圖3 乳腺癌患者，30歲，NACT后臨床應(yīng)答 病灶灰階聲像圖(A)及ROI示意圖(B)，影像學(xué)評(píng)分為4.217 圖4 乳腺癌患者，31歲，NACT后臨床無應(yīng)答 病灶灰階聲像圖(A)及ROI示意圖(B)，影像學(xué)評(píng)分為-7.439

圖5 預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線 圖6 模型預(yù)測(cè)乳腺癌NACT療效的ROC曲線

影像組學(xué)可通過數(shù)據(jù)技術(shù)高通量提取圖像中的大量定量特征，并與臨床結(jié)局相結(jié)合，篩選出若干特征，建立可在實(shí)際應(yīng)用中解答臨床問題的預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)定性到定量的轉(zhuǎn)變。Braman等[5]通過提取乳腺癌動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI紋理特征來預(yù)測(cè)乳腺癌NACT效果，采用多種機(jī)器學(xué)習(xí)分類器進(jìn)行降維并建模，篩選出合適的模型，在訓(xùn)練組內(nèi)最大AUC達(dá)0.78±0.03。已有研究[11-12]報(bào)道，A.K.軟件可用于預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌早期復(fù)發(fā)及鑒別甲狀腺良惡性病灶。本研究選取53例接受NACT的乳腺癌患者，于化療前行灰階超聲檢查，采用A.K.軟件勾畫病灶ROI并提取影像組學(xué)特征，采用Logistic回歸分析進(jìn)行特征降維，最終篩選出6個(gè)聲像圖特征作為變量建立模型；ROC曲線結(jié)果顯示，該模型預(yù)測(cè)乳腺癌NACT后臨床應(yīng)答的AUC為0.88，預(yù)測(cè)NACT效果不亞于Braman等[5]的模型。用于建模的6個(gè)特征中，3個(gè)(GLCM Entropy_All Direction_offset1_SD、Correlation_All Direction_offset1_SD和Inverse Difference Moment_angle90_offset1)屬于灰度共生矩陣類別，灰度共生矩陣能夠反映圖像灰度分布在方向、變化幅度和局部領(lǐng)域的綜合信息。既往研究[13]表明MRI灰度共生矩陣可有效鑒別乳腺良惡性病變，而關(guān)于灰度共生矩陣對(duì)預(yù)測(cè)NACT效果方面的報(bào)道極少。本研究結(jié)果提示，影像組學(xué)特征分析可顯示灰階圖像評(píng)估所不能觀察到的微觀差異，為解答臨床問題提供有效信息。本研究的不足在于樣本量較小，無法將研究對(duì)象分為建模組和訓(xùn)練組進(jìn)行分析。

綜上所述，基于灰階超聲的影像組學(xué)模型對(duì)評(píng)價(jià)乳腺癌NACT效果有一定價(jià)值，該模型可為制定乳腺癌患者NACT決策提供有效幫助，對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療有一定臨床價(jià)值。