倪延碩　程自平　趙韌　陳剛

【摘要】 目的 探討不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平對(duì)氯吡格雷抗血小板治療的影響。方法 111例不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者， 按照糖化血紅蛋白（HbA1c）的不同分為血糖正常組（HbA1c<6.5%， 45例）、血糖輕度異常組（6.5%≤HbA1c<7.5%， 33例）、血糖中度異常組（7.5%≤HbA1c≤8.5%， 20例）， 血糖重度異常組（HbA1c>8.5%， 13例）。比較四組患者的一般資料， 再測(cè)定氯吡格雷治療前、治療后7 d的血小板聚集率（PAR）， 根據(jù)治療前后PAR差值（血小板聚集抑制率）評(píng)價(jià)四組患者氯吡格雷抵抗發(fā)生情況。結(jié)果 四組患者的男性、年齡、血小板（PLT）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、吸煙史、飲酒史、高脂血癥及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。血糖輕度、中度、重度異常組的血糖聚集抑制率分別為（18.21±8.75）%、（14.14±2.08）%、（9.00±5.81）%， 均明顯低于血糖正常組的（22.82±9.05）%， 且血糖輕度異常組的血糖聚集抑制率明顯高于血糖中度、重度異常組， 血糖中度異常組的血糖聚集抑制率明顯高于血糖重度異常組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血糖輕度、中度、重度異常組的氯吡格雷抵抗發(fā)生率分別為30.3%、35.0%、53.8%， 均明顯高于血糖正常組的11.1%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但血糖輕度、中度、重度異常組的氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平會(huì)影響氯吡格雷抗血小板治療效果， 同時(shí)隨著血糖水平的升高氯吡格雷抵抗發(fā)生率顯著增加， 血小板聚集抑制率顯著降低。

【關(guān)鍵詞】 不穩(wěn)定型心絞痛;糖化血紅蛋白;2型糖尿病;氯吡格雷抵抗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.001

Effect of blood glucose control level on antiplatelet therapy with clopidogrel in patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus? ?NI Yan-shuo， CHENG Zi-ping， ZHAO Ren， et al. Department of Internal Medicine-Cardiovascular， First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， China

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of blood glucose control level on antiplatelet therapy with clopidogrel in patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus. Methods? ?A total of

111 patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus were divided by different levels of glycosylated hemoglobin （HbA1c） into normal group （HbA1c<6.5%， 45 cases） and mild abnormal group （6.5%≤HbA1c<7.5%， 33 cases）， moderate abnormal group （7.5%≤HbA1c≤8.5%， 20 cases）， severe abnormal group （HbA1c> 8.5%， 13 cases）. The general data of groups was compared， and the platelet aggregation rate （PAR） was measured before and 7 d after clopidogrel treatment. The occurrence of clopidogrel resistance in groups was evaluated according to the difference of PAR （inhibition rate of platelet aggregation） before and after treatment. Results? ?There was no statistically significant difference in cases of male， age， platelet （PLT）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， smoking history， drinking history， hyperlipidemia and percutaneous coronary intervention （PCI） among groups （P>0.05）. The inhibition rate of platelet aggregation in mild， moderate and severe abnormal group were （18.21±8.75）%， （14.14±2.08）% and （9.00±5.81）% respectively， which were all obviously lower than （22.82±9.05）% in normal group. The inhibition rate of platelet aggregation in mild abnormal group was obviously higher than those of moderate and severe abnormal group. The inhibition rate of platelet aggregation in moderate abnormal group was obviously higher than that of severe abnormal group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of clopidogrel resistance in mild， moderate and severe abnormal group were 30.3%， 35.0% and 53.8% respectively， which were obviously higher than 11.1% in normal group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. But there was no statistically significant difference in incidence of clopidogrel resistance in mild， moderate and severe abnormal group （P>0.05）. Conclusion? ?The level of blood glucose control in patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus will affect the therapeutic effect of antiplatelet therapy with clopidogrel. Meanwhile， the incidence of clopidogrel resistance increases significantly with the increase of blood glucose level， and the inhibition rate of platelet aggregation decreases significantly.

【Key words】 Unstable angina pectoris; Glycosylated hemoglobin; Type 2 diabetes mellitus; Clopidogrel resistance

隨著人們生活水平的提高， 不穩(wěn)定型心絞痛患者逐漸增加。不穩(wěn)定型心絞痛是一種冠心病的急性心臟事件， 是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的重要組成部分。其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療是不穩(wěn)定型心絞痛患者的首選治療方法。但在臨床上許多患者使用氯吡格雷常規(guī)劑量治療后仍會(huì)發(fā)生心血管不良事件， 氯吡格雷抵抗是發(fā)生心血管不良事件的重要原因[1]。而不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者出現(xiàn)心血管不良事件的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者[2]。近年來相關(guān)研究顯示， 血糖水平與氯吡格雷抵抗存在相關(guān)性， 有研究表明高HbA1c水平是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。本文通過探討不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平對(duì)氯吡格雷抗血小板治療的影響， 以期為臨床診斷、治療提供依據(jù)， 現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 材料來源 選取2016年12月～2018年6月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科確診的111例不穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對(duì)象， 根據(jù)患者HbA1c水平的不同分為血糖正常組（HbA1c<6.5%， 45例）、血糖輕度異常組（6.5%≤HbA1c

<7.5%， 33例）、血糖中度異常組（7.5%≤HbA1c≤8.5%， 20例）， 血糖重度異常組（HbA1c>8.5%， 13例）。

1. 2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 不穩(wěn)定型心絞痛 ①冠狀動(dòng)脈造影檢查提示患者主要冠狀動(dòng)脈血管中有任意一支直徑狹窄程度>75%;②患者存在缺血性疼痛， 存在心電圖心肌缺血的典型改變;③CT血管造影（CTA）發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄[4， 5]。

1. 2. 2 2型糖尿病 ①既往診斷為糖尿病;②存在糖尿病的癥狀或任意時(shí)間血糖水平≥11.1 mmol/L、空腹血糖水平≥7.0 mmol/L;③HbA1c>6.5%[6]。

1. 3 研究方法

1. 3. 1 治療方法 所有患者均給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。其中阿司匹林服用方法為100 mg/次， 1次/d， 口服;氯吡格雷服用方法為75 mg/次， 1次/d， 口服。其余治療方案相同。

1. 3. 2 檢測(cè)項(xiàng)目 患者入院后進(jìn)行血壓、肝功能、腎功能、血脂檢測(cè)， 并記錄患者吸煙史、飲酒史、是否行PCI。

1. 3. 3 PAR測(cè)定 患者入院時(shí)及予以雙聯(lián)抗血小板治療后第7天分別采用枸櫞酸鈉抗凝管空腹采集靜脈血3 ml。運(yùn)用光比濁法測(cè)定二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的PAR， 根據(jù)治療前后PAR差值<10%定義為氯吡格雷抵抗， 反之則為氯吡格雷有效[7]。

1. 4 觀察指標(biāo) 比較四組患者的一般資料、血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗發(fā)生情況。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 兩組間比較采用t檢驗(yàn)， 多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 四組患者一般資料比較 四組患者的男性、年齡、PLT、TC、TG、吸煙史、飲酒史、高脂血癥及PCI一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 四組患者血小板聚集抑制率比較 血糖輕度、中度、重度異常組的血糖聚集抑制率分別為18.21±8.75）%、（14.14±2.08）%、（9.00±5.81）%， 均明顯低于血糖正常組的（22.82±9.05）%， 且血糖輕度異常組的血糖聚集抑制率明顯高于血糖中度、重度異常組， 血糖中度異常組的血糖聚集抑制率明顯高于血糖重度異常組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 四組患者氯吡格雷抵抗發(fā)生情況比較 血糖輕度、中度、重度異常組的氯吡格雷抵抗發(fā)生率分別為30.3%、35.0%、53.8%， 均明顯高于血糖正常組的11.1%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但血糖輕度、中度、重度異常組的氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

氯吡格雷是我國(guó)廣泛應(yīng)用的抗血小板藥物， 能夠改善血管栓塞性疾病的預(yù)后。氯吡格雷作為噻吩吡啶類藥物的前體， 需要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化后形成活性產(chǎn)物， 從而發(fā)揮抗血小板的作用。但在臨床上始終存在氯吡格雷抵抗的發(fā)生[7]， 究其原因可能為：①氯吡格雷治療依從性差;②存在個(gè)體差異;③合并使用抑制CYP450同工酶3A4（CYP3A4）或以CYP3A4為底物的藥物[8]。目前的研究中發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗的發(fā)生與高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖水平、糖化血清蛋白及超敏C反應(yīng)蛋白等因素有關(guān)。本文通過對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者HbA1c水平的不同進(jìn)行分組， 在排除急性心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死發(fā)生時(shí)的患者情緒及應(yīng)激因素導(dǎo)致的血糖水平、血脂及

C反應(yīng)蛋白升高等影響因素后[9]， 更加獨(dú)立地研究了血糖水平對(duì)氯吡格雷抗血小板治療的影響。通過研究發(fā)現(xiàn)， 即使血糖水平正?；颊咭矔?huì)發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象， 其原因可能為質(zhì)子泵抑制劑、超敏C反應(yīng)蛋白等其他相關(guān)因素對(duì)氯吡格雷的影響[8， 9]。血糖水平的升高導(dǎo)致了氯吡格雷抵抗發(fā)生率增加， 且隨著HbA1c水平逐漸增加， 血小板聚集抑制率顯著降低。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)中， 當(dāng)HbA1c≥7.5%時(shí)， 血糖中度、重度異常組的氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？紤]其原因?yàn)檠撬脚c氯吡格雷抵抗發(fā)生率并非呈線性相關(guān)。當(dāng)HbA1c>8.5%時(shí)， 患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率達(dá)最大值。但由于本研究樣本量偏少， 可能會(huì)引起抽樣誤差導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的部分失真， 因此需要臨床進(jìn)一步展開研究。

綜上所述， 不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平會(huì)影響氯吡格雷抗血小板治療效果， 同時(shí)隨著血糖水平的升高氯吡格雷抵抗發(fā)生率顯著增加， 血小板聚集抑制率顯著降低。但血糖水平與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性還有待臨床進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1] 張雅慧， 王大力， 葉宏遠(yuǎn)， 等. 氯吡格雷抵抗及應(yīng)對(duì)措施的研究進(jìn)展. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（電子版）， 2018， 18（43）：98-100， 102.

[2] 陳霞. 糖尿病合并冠心病的治療進(jìn)展. 繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2016， 30（10）：58-59.

[3] 翟光耀， 周玉杰. 冠心病合并糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2016， 13（3）：13-16.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）. 中華心血管病雜志， 2017， 45（5）：359-376.

[5] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì). 急性冠脈綜合征急診快速診療指南. 中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子版）， 2016， 9（2）：73-80.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2018， 38（4）：292-344.

[7] Müller I， Besta F， Schulz C， et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost， 2003， 89（5）：783-787.

[8] 張永珍， 高煒. 氯吡格雷抵抗的機(jī)制與對(duì)策. 中華內(nèi)科雜志， 2006， 45（3）：250-252.

[9] 李英梅， 車在前， 丘洪， 等. 老年急性心肌梗死患者應(yīng)激激素和血糖水平變化及其對(duì)預(yù)后的影響. 上海醫(yī)學(xué)， 2010， 33（9）：853-856.