丁穎 李文亮 李強(qiáng) 李德宇 張富強(qiáng) 丁獻(xiàn)敏 王麗君 陳鴻彪 賈建敏 楊輝

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 450008

我國甲狀腺癌的發(fā)病率日益增加，約90%為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）[1]。DTC在初診時發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率為1%～23%[2]，此類患者預(yù)后較差。血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平是為DTC患者制定治療計劃及治療后隨訪的重要參考指標(biāo)。術(shù)后131I治療前血清預(yù)先刺激性Tg（preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg）是指術(shù)后未服或停服左旋T4后，TSH水平升高（＞30 μIU/mL）狀態(tài)下測定的血清Tg水平，其水平高低與腫瘤術(shù)后殘留情況及初始治療后疾病的緩解、持續(xù)和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。2015年美國甲狀腺學(xué)會《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[3]（簡稱2015版ATA指南）強(qiáng)調(diào)了高ps-Tg水平在131I治療前風(fēng)險評估中的重要性。本文旨在研究術(shù)后首次血清ps-Tg水平對DTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年8月至2017年8月在本院本科行首次131I治療的113例DTC患者的臨床資料，其中男性32例、女性81例，年齡15～68（44.85±12.01）歲。所有患者在未服或停服左旋T44周后，行血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能與抗體檢測，甲狀腺攝碘率檢查，99TcmO4-甲狀腺靜態(tài)顯像以及頸部彩超檢查。排除131I治療禁忌癥，在131I治療后行131I治療后全身顯像（posttreatment whole-body scintigraphy，Rx-WBS）和局部SPECT/CT斷層融合顯像。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料詳實(shí)完整；（2）均行甲狀腺全切除術(shù)；（3）術(shù)后病理證實(shí)為DTC；（4）超聲檢查提示無甲狀腺組織殘留或異常腫大淋巴結(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未規(guī)律隨訪，欠缺病歷資料、血清學(xué)及影像學(xué)資料；（2）甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TgAb）水平≥4.00 IU/mL。所有納入的患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

甲狀腺功能及抗體檢查采用微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析法（美國貝克曼庫爾特有限公司，DIX800）。Tg檢測范圍：0.1～500.0 ng/mL，Tg＞500 ng/mL時以500 ng/mL作為統(tǒng)計數(shù)值；TgAb檢測范圍：0.9～2500.0 IU/mL，本研究參考范圍：＜4.00 IU/mL?；颊哐雠P位固定后使用SPECT/CT儀（Infinia Hawkeye 4或Discovery NM/670，美國GE公司）進(jìn)行131I Rx-WBS與局部斷層融合顯像。131I Rx-WBS顯像：患者口服2.59～5.55 MBq131I 4 d后，常規(guī)行前后位碘全身掃描，采用高能平行孔準(zhǔn)直器，能峰364 keV，窗寬20%，6°一幀，每幀15～20 s，矩陣265×1024，放大倍數(shù)1，掃描速度20 cm/min。CT斷層掃描：層厚3.75 mm，電壓120 keV，電流80 mA。常規(guī)掃描頸部及胸部，對其他部位的濃聚區(qū)加做斷層掃描。掃描完成后，使用GE公司后處理系統(tǒng)Xeleris實(shí)現(xiàn)同機(jī)圖像自動融合。所有患者治療前均未行診斷劑量131I顯像。

1.3 圖像分析

由2位有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用盲法獨(dú)立進(jìn)行SPECT/CT圖像分析，協(xié)商診斷，意見不一致時交由診斷組討論確定。CT未見口腔、胃腸消化道及膀胱內(nèi)異常組織影，但有放射性異常濃聚的，判斷為生理性攝?。活i部及縱隔淋巴結(jié)區(qū)的軟組織腫塊影伴放射性異常濃聚，判斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.4 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)

通過第八版美國癌癥聯(lián)合委員會甲狀腺癌腫瘤，淋巴結(jié)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)[4]、病理結(jié)果及影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合判斷：（1）病理結(jié)果證實(shí)的轉(zhuǎn)移灶；（2）影像學(xué)表現(xiàn)提示的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：①無污染的131I Rx-WBS顯示異常攝碘病灶，伴或不伴影像學(xué)（CT、MRI或18F-FDG PET/CT等）改變，伴或不伴Tg水平升高；②131I Rx-WBS顯示結(jié)果為陰性，但其他影像學(xué)檢查提示有異常病灶并伴隨Tg水平升高。隨訪6個月以上，無失訪，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移者歸為M0組；除外頸部及縱隔淋巴結(jié)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為M1組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 24.0分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，方差齊者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，使用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。非參數(shù)法建立ps-Tg水平的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，獲得ps-Tg水平的最佳診斷界值點(diǎn)（diagnostic critical point，DCP），并計算靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

M0組共納入患者85例，131I治療的劑量為（3.77±0.41） MBq；M1組共納入患者28例，131I治療的劑量為（4.23±0.86） MBq。其他具體數(shù)據(jù)見表1。

在M1組的28例患者中，19例為雙肺轉(zhuǎn)移，6例為骨轉(zhuǎn)移，2例為雙肺轉(zhuǎn)移并骨轉(zhuǎn)移，1例為雙肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移并盆腔轉(zhuǎn)移。典型病例的131I Rx-WBS圖和SPECT/CT顯像圖見圖1，該患者在131I治療前ps-Tg水平較高，為76.54 ng/mL，CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，但是131I治療后行Rx-WBS時發(fā)現(xiàn)右側(cè)坐骨存在放射性濃聚異常，這提示存在轉(zhuǎn)移。由表1可見，M1組的病理類型、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及131I治療劑量與M0組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但性別、年齡、腫瘤分期、手術(shù)至首次檢測ps-Tg時間、TSH水平和TgAb水平的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 ps-Tg預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析結(jié)果

ps-Tg預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析結(jié)果見圖2。ps-Tg水平ROC曲線下面積為 0.825，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.057，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI：0.713～0.936，P=0.000）；根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果，以約登指數(shù)（靈敏度+特異度-1）為縱坐標(biāo)、ps-Tg水平為橫坐標(biāo)作圖，得到約登指數(shù)最大為 0.632，該點(diǎn)對應(yīng)的ps-Tg水平為28.80 ng/mL。以ps-Tg水平28.80 ng/mL為DCP值，對應(yīng)的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為 71.4%、91.8%和86.7%。

表1 2組DTC患者的臨床資料比較Table 1 Comparison of differentiated thyroid carcinoma patients’ basic clinical data between 2 groups

圖1 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，48歲）的131I Rx-WBS圖和SPECT/CT顯像圖 圖中，A：131I Rx-WBS圖，提示有甲狀腺殘留并多處轉(zhuǎn)移灶；B、C：SPECT/CT融合顯像圖，右側(cè)坐骨呈異常放射性濃聚灶；D：CT圖，未見明確骨質(zhì)破壞。Fig.1 The 131I whole body imaging and SPECT/CT imaging of the female patient of 48 years old with thyroid papillary carcinoma

圖2 血清預(yù)先刺激性甲狀腺球蛋白水平預(yù)測分化型甲狀腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線Fig.2 Receiver operating characteristic curve of preablative stimulated thyroglobulin predicting distant metastasis of differentiated thyroid carcinoma

3 討論

我國與其他國家的情況類似，DTC發(fā)病率呈增長趨勢[1,5-6]。盡管DTC的預(yù)后好，患者的生存期長，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低，但只要發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移就會顯著增加患者的死亡風(fēng)險[7]，盡早評估DTC患者是否存在潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并篩選預(yù)后不良的患者具有重要的臨床意義。2015版ATA指南[3]提出：無論是術(shù)后抑制Tg還是刺激Tg，都有助于評估甲狀腺癌術(shù)后疾病的持續(xù)狀態(tài)和甲狀腺組織的殘留狀況，并預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的可能。由于受到術(shù)后殘留病灶的影響，既往認(rèn)為ps-Tg水平的變化對臨床的意義不大，但近年來一系列研究結(jié)果表明，ps-Tg水平在分析DTC患者預(yù)后方面有重要價值[8-13]。本研究通過對DTC患者術(shù)后的首次ps-Tg水平進(jìn)行分析，證實(shí)了ps-Tg水平對預(yù)測DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價值。

Ps-Tg指術(shù)后未服或停服左旋T4后TSH水平升高（＞30 μIU/mL）狀態(tài)下測定的血清Tg水平。為盡可能減少干擾，入組患者均行全甲狀腺切除術(shù)，并在131I治療前統(tǒng)一行甲狀腺及雙側(cè)頸部超聲檢查和99TcmO4-甲狀腺靜態(tài)顯像，以判斷術(shù)后甲狀腺殘留及頸部淋巴結(jié)情況，對血清TSH、Tg、TgAb水平的測定使用統(tǒng)一儀器。但是，無法完全手術(shù)清除的甲狀腺組織、頸部小淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，患者停藥時間及停服甲狀腺素片后TSH水平不一致等[14-16]都是需要關(guān)注的影響因素。

本研究將2組患者的一般情況進(jìn)行綜合分析，可知2組間性別、年齡、腫瘤分期、手術(shù)至首次檢測ps-Tg的時間、TSH水平和TgAb水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但病理類型、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和治療劑量存在差異。由于在進(jìn)行131I治療前曾評估患者情況，進(jìn)行腫瘤，淋巴結(jié)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期及復(fù)發(fā)風(fēng)險分組，對于復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者使用了較大劑量[5]，故131I治療劑量在2組間存在差異是可以預(yù)見并接受的。Do等[16]曾提出濾泡癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率較乳頭狀癌高，本研究中M1組包含數(shù)例濾泡癌患者，且均發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移。在接下來的研究中，可將濾泡癌與乳頭狀癌進(jìn)一步對比并分析原因。

本研究結(jié)果顯示，M1組的ps-Tg水平較M0組高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，ROC曲線下面積為0.825，這說明ps-Tg水平對預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率較高。分析該曲線，得到ps-Tg預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的界值點(diǎn)為28.80 ng/mL，該值的特異度、靈敏度和準(zhǔn)確率均較好。分析本研究中的假陽性病例，我們認(rèn)為由于受到現(xiàn)有檢查手段的限制，不排除存在無法觀測到的病灶[17]，仍需對此類型患者持續(xù)進(jìn)行隨訪，觀察Tg水平與影像學(xué)的變化。對于假陰性病例，臨床上確實(shí)存在Tg與TgAb呈陰性但Rx-WBS提示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況，Park等[18]的研究正是針對這個問題，其結(jié)果顯示Tg與TgAb陰性、Rx-WBS陽性的情況可能預(yù)示著頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有更大概率，但這種顯像的機(jī)制尚未明確，因此ps-Tg低水平伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況應(yīng)引起重視并進(jìn)行深入研究。

對既往研究進(jìn)行回顧，陳鵬等[19]分析了106例DTC患者在行首次131I治療前一天測得的ps-Tg水平，結(jié)果得出預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DCP為20.93 ng/mL，預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DCP為23.95 ng/mL，并認(rèn)為刺激性Tg水平對預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有更高的價值。趙騰等[2]分析了168例DTC患者在清甲前的首次和末次刺激性Tg水平，得到的預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DCP分別為12.35 ng/mL和24.30 ng/mL，在刺激性Tg水平為24.30 ng/mL時的特異度和準(zhǔn)確率均更高，但此研究未提供術(shù)后至測量刺激性Tg的時間。李田軍等[7]分析了231例DTC患者的ps-Tg水平，得到預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DCP為52.75 μg/L，此研究排除了甲狀腺殘留與頸部淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，其結(jié)果比本研究的28.80 ng/mL高。

張桂芝等[20]研究結(jié)果表明，DTC患者術(shù)后3個月內(nèi)進(jìn)行131I治療可獲得更好的療效；李從心等[21]研究結(jié)果表明，低中危DTC患者中血清Tg水平陽性者多在術(shù)后4周轉(zhuǎn)為陰性。本研究中2組患者的手術(shù)至首次測量血清ps-Tg平均時間分別為（3.18±2.52）個月和（2.43±0.88）個月，此時可忽略手術(shù)對血清Tg水平的影響。由于本研究隨訪時間短、納入的病例數(shù)少，無法完全排除統(tǒng)計誤差的存在。而對ps-Tg水平超過機(jī)器測定上限的部分病例，未進(jìn)一步進(jìn)行稀釋后測量，這可能會導(dǎo)致統(tǒng)計界值點(diǎn)偏低。但由于排除了單純頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，ps-Tg水平對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測較客觀，得到的界值點(diǎn)有很大的參考價值。

血清ps-Tg水平作為現(xiàn)有診斷DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移手段的補(bǔ)充，其水平的升高意味著腫瘤有極大可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過對術(shù)后131I治療前首次檢測的ps-Tg水平進(jìn)行分析，可以盡早判斷患者疾病情況，較動態(tài)觀察Tg變化更為便捷。在臨床工作中，ps-Tg水平異常升高時，可優(yōu)先考慮使用3.70～5.50 GBq劑量的131I進(jìn)行清甲治療，不僅提高了清甲療效，還能用最小劑量使轉(zhuǎn)移病灶得到更早更有效的治療。因此，術(shù)后首次檢測的ps-Tg水平可作為獨(dú)立且有效的輔助判斷DTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)引起臨床工作者的重視。