郭仲秋 劉啟志 潘桂霞 張衛(wèi) 李瀟 王濤 崔斌 左長(zhǎng)京 程超

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，在中國(guó)其發(fā)病率居第3位，病死率居第5位[1]。近年來我國(guó)CRC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，目前治療CRC的方式仍以手術(shù)為主，同時(shí)根據(jù)臨床分期輔以手術(shù)前后放化療及針對(duì)基因的靶向藥物治療[2]。由于對(duì)CRC早期診斷水平的提高及多學(xué)科協(xié)作治療手段的應(yīng)用，CRC患者的預(yù)后有明顯改善。

用影像無創(chuàng)檢查評(píng)估CRC患者的預(yù)后已經(jīng)引起重視，如CT、MRI通過對(duì)疾病局部進(jìn)展情況、局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移與否的監(jiān)測(cè)可以起到一定的預(yù)后評(píng)估作用，但各有其局限性。而18F-FDG PET/CT作為功能顯像和解剖顯像相融合的檢查手段不僅對(duì)CRC的早期診斷、臨床分期、治療藥物療效評(píng)估、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等有相對(duì)的優(yōu)勢(shì)[3-6]，同時(shí)對(duì)CRC患者的預(yù)后也有一定的應(yīng)用價(jià)值。本研究對(duì)132例行18F-FDG PET/CT檢查的CRC患者進(jìn)行回顧性分析，探究18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)對(duì)CRC患者術(shù)后預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年11月至2016年12月在我院行18F-FDG PET/CT檢查的132例CRC患者的臨床資料，其中男性93例、女性39例，年齡25～85歲（中位年齡63歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診為CRC患者，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴有肝轉(zhuǎn)移并可行根治性切除術(shù)；②行18F-FDG PET/CT檢查前均未行放化療，18F-FDG PET/CT檢查后一個(gè)月內(nèi)均行根治術(shù)，病理結(jié)果為腺癌或腺癌伴部分黏液腺癌；③無其他原發(fā)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多原發(fā)癌；②18F-FDG PET/CT檢查前做過放化療；③病例資料不完整者；④非初發(fā)患者；⑤伴有其他原發(fā)腫瘤；⑥伴有除肝臟外其他器官轉(zhuǎn)移，或伴有肝臟轉(zhuǎn)移但無法做根治性切除術(shù)的患者。

1.2 隨訪

采用門診和電話方式進(jìn)行隨訪，術(shù)后第1年每3個(gè)月1次，第2年每半年1次，以后每年1次。隨訪內(nèi)容包括腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展和患者生存情況。無病生存時(shí)間（disease-free survival time，DFS）為術(shù)后第1天至首次發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、患者死亡或隨訪截止?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）為術(shù)后第1天至患者死亡或隨訪截止。本研究隨訪時(shí)間截至2017年10月。132例患者均獲得術(shù)后隨訪，無失訪，中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月（10～71個(gè)月）。

1.3 治療

對(duì)術(shù)后患者依據(jù)具體情況施行術(shù)后輔助放化療及轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)治療。132例CRC患者中有3例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移并行CRC根治術(shù)+肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，余129例均行單純CRC根治術(shù)。術(shù)后61例患者進(jìn)行了術(shù)后單純化療：28例行以卡陪他濱為主的化療方案，其中6例用卡陪他濱、22例用XELOX方案（卡陪他濱+奧沙利鉑）；30例行以氟尿嘧啶為主的化療方案，其中29例用FOLFOX方案（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+奧沙利鉑）、1例用FOLFIRI方案（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）；2例行SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）；1例行培美曲賽方案。19例患者進(jìn)行了術(shù)后化療+放療：行以FOLFOX方案+放療的患者為5例，行以FOLFIRI方案+放療的患者為1例，行以XELOX方案+放療的患者為12例，行以卡陪他濱+放療的患者為1例。

1.4 方法

血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平的檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法（試劑盒由雅培愛爾蘭公司提供，檢測(cè)儀器為i2000SR型），其正常范圍上限值為5 ng/dL。血清糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9水平的檢測(cè)采用花無謝發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法（試劑盒由美國(guó)雅培公司提供，檢測(cè)儀器為i2000SR型），其正常范圍上限值為37 ng/dL。所有患者均在PET/CT檢查前1周內(nèi)檢測(cè)CEA、CA19-9水平。

18F-FDG PET/CT檢查前患者禁食6 h以上，檢查前測(cè)指尖血糖濃度＜11.1 mmol/L，靜脈注射18F-FDG（上海原子科興藥業(yè)有限公司，放射化學(xué)純度＞95%），注射劑量按3.70～5.55 MBq/kg計(jì)算。注射后患者平靜休息40～60 min，排尿后平躺于德國(guó)西門子公司Biograph64 PET/CT掃描床上進(jìn)行體部Topogram定位掃描（電流35 mA，電壓120 keV，掃描時(shí)間10.5～15.6 s，層厚0.6 mm）。先后進(jìn)行體部CT掃描（電流170 mA，電壓120 keV，掃描時(shí)間18.67～21.93 s，層厚3 mm）和PET掃描（采集5～6個(gè)床位，上腹部1～2個(gè)床位，頭部1個(gè)床位，2 min/床位），使用后處理工作站TrueD系統(tǒng)進(jìn)行圖像重建，形成橫斷面、冠狀面、矢狀面及三維投影圖像。

1.5 圖像分析

由兩位核醫(yī)學(xué)科的主治醫(yī)師通過MEDEX工作站，確定PET/CT圖像上CRC原發(fā)病灶的位置，對(duì)病灶勾畫ROI，采用多固定閾值法，選取SUVmax=2.5及SUVmax的20%、30%、40%、50%等作為不同閾值，由軟件自動(dòng)在橫斷面、矢狀面及冠狀面上對(duì)病灶進(jìn)行容積分割，得出原發(fā)灶的SUVmax及不同閾值的平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV），并計(jì)算病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG），TLG=SUVmean×MTV，根據(jù)不同閾值得出的SUVmean分別計(jì)算TLG2.5、TLG20%、TLG30%、TLG40%和TLG50%。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示。以腫瘤復(fù)發(fā)為陽性事件，采用受試者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC）曲線獲得18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)預(yù)測(cè)DFS的最佳閾值并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）。根據(jù)閾值將患者分別分成2組，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

隨訪期間CRC患者有49例疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展，21例死亡。132例患者的中位DFS為27.5個(gè)月（4～71個(gè)月），第1、3年的無病生存率分別為82.58%、31.06%；中位OS為31.5個(gè)月（6～71個(gè)月），第1、3年總生存率分別為90.90%、37.88%。

2.2 DFS預(yù)后分析

2.2.1 ROC曲線判斷18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)預(yù)測(cè)DFS的最佳閾值

以腫瘤復(fù)發(fā)為陽性事件，通過ROC曲線獲得18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)的AUC，通過ROC曲線獲得預(yù)測(cè)DFS最佳閾值分別為SUVmax=19.36、MTV=22.64 cm3、TLG=117.78 g、TLG20%=129.74 g、TLG30%=107.05 g、TLG40%=73.22 g、TLG50%=56.13 g，其他結(jié)果見表1。

2.2.2 DFS預(yù)后因素分析

由表2的單因素分析結(jié)果顯示，CEA、CA19-9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、化療、SUVmax、MTV、TLG、TLG20%、TLG30%、TLG40%、TLG50%是CRC患者DFS的影響因素。由表3和圖1的多因素分析結(jié)果顯示，SUVmax、臨床分期、CA19-9是影響CRC患者術(shù)后DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 OS預(yù)后因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，CEA、CA19-9、組織學(xué)類型、 SUVmax、 MTV、 TLG、 TLG20%、 TLG30%、TLG40%、TLG50%是CRC患者OS的影響因素（表4）。多因素分析結(jié)果顯示，SUVmax、TLG50%、CA19-9是影響CRC患者術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5、圖2）。

表1 ROC曲線預(yù)測(cè)無病生存時(shí)間的最佳閾值Table 1 The receiver-operating characteristic curve predicted disease-free survival cut-off value

表2 132例結(jié)直腸癌患者無病生存時(shí)間的單因素預(yù)后分析Table 2 Univariate analysis of disease-free survival in 132 patients with colorectal cancer

表3 影響132例結(jié)直腸癌患者術(shù)后無病生存時(shí)間的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of disease-free survival in 132 patients with colorectal cancer

圖1 132例結(jié)直腸癌患者無病生存時(shí)間的生存曲線 圖中，A：以SUVmax=19.36為閾值進(jìn)行分組；B：以CA19-9=37 U/mL為閾值進(jìn)行分組；C：以臨床分期Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期進(jìn)行分組。SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；CA19-9：糖類抗原19-9。Fig.1 Disease-free survival analysis analysis of 132 colorectal cancer patients

3 討論

CRC作為世界范圍內(nèi)的常見惡性腫瘤之一，一直備受關(guān)注，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，結(jié)直腸的預(yù)后相對(duì)較好，目前對(duì)CRC預(yù)后的研究已經(jīng)達(dá)到分子水平，并不斷發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因子，但臨床上尚未得到權(quán)威的預(yù)后指標(biāo)。本研究中只有CA19-9與患者的DFS及OS相關(guān)。CEA可以作為術(shù)后檢測(cè)復(fù)發(fā)及治療效果的指標(biāo)，陳原等[7]對(duì)152例結(jié)腸癌根治術(shù)后患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，本研究結(jié)果顯示CEA升高患者提示預(yù)后較差，但并不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，可能與樣本有關(guān)。臨床分期較高者的DFS較短，但并不是影響DFS的獨(dú)立預(yù)后因素；丁重陽等[8]隨訪了80例CRC患者，結(jié)果表明臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期是CRC患者DFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果不一致，其原因可能與樣本及樣本量有關(guān)。在CRC病理類型中，黏液腺癌患者的預(yù)后最差，本研究結(jié)果表明病理類型為腺癌伴部分黏液腺癌的患者OS較病理類型僅為腺癌的患者預(yù)后差，但不是影響生存的獨(dú)立因素?；熁颊叩腄FS時(shí)間長(zhǎng)，但并不是DFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素，原因可能與樣本有關(guān)。

近年來，很多學(xué)者對(duì)18F-FDG PET/CT應(yīng)用于CRC根治術(shù)后的預(yù)后評(píng)估進(jìn)行了研究。Lee等[9]收集了163例CRC患者數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤SUVmax與DFS沒有明顯的相關(guān)性。Deantonio等[10]分析了直腸肛管癌患者的數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)SUVmax與DFS、OS都無直接聯(lián)系。王曉燕等[5]對(duì)92例CRC患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同樣得出SUVmax對(duì)CRC患者術(shù)后預(yù)后并無特殊價(jià)值。丁重陽等[8]隨訪了80例CRC患者，結(jié)果也表明SUVmax與DFS、OS均無相關(guān)性。日本的Ogawa等[11]對(duì)325例CRC患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果也顯示SUVmax與患者總生存率無特殊關(guān)聯(lián)性。但Shi等[12]收集的107例CRC患者的數(shù)據(jù)卻發(fā)現(xiàn)SUVmax可以預(yù)測(cè)患者的生存期，以SUVmax=11.85為閾值（靈敏度和特異度分別為73.3%、75.3%），當(dāng)SUVmax＞11.85時(shí)，患者的中位生存期為37個(gè)月；當(dāng)SUVmax＜11.85時(shí)，患者的生存期超過60個(gè)月，顯示了閾值上下生存期的明顯差異。本研究結(jié)果顯示，SUVmax與DFS、OS相關(guān)，以SUVmax=19.36為閾值，2組患者的DFS和OS明顯不同，并且SUVmax是DFS、OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

表4 132例結(jié)直腸癌患者總生存時(shí)間的單因素預(yù)后分析Table 4 Univariate analysis of overall survival in 132 patients with colorectal cancer

表5 影響132例結(jié)直腸癌患者術(shù)后總生存時(shí)間的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of overall survival in 132 patients with colorectal cancer

既往眾多研究者認(rèn)為，SUVmax僅能代表腫瘤某一體素的代謝情況，無法反應(yīng)腫瘤整體情況而無法評(píng)估CRC患者預(yù)后。但Shi等研究結(jié)果[12]和本研究結(jié)果表明SUVmax與預(yù)后相關(guān)，我們認(rèn)為SUVmax雖然無法反映腫瘤的整體情況，但其代表了腫瘤內(nèi)部代謝最高的體素，因?yàn)镾UVmax越高，說明腫瘤代謝越活躍，其惡性程度越高，與預(yù)后相關(guān)。

圖2 132例結(jié)直腸癌患者總生存時(shí)間的生存曲線 圖中，A：以SUVmax=19.36為閾值進(jìn)行分組；B：以CA19-9=37 U/mL為閾值進(jìn)行分組；C：以TLG50%=56.13 g為閾值進(jìn)行分組。SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；CA19-9：糖類抗原19-9；TLG：糖酵解總量。Fig.2 Overall survival analysis of 132 colorectal cancer patients

Ogawa等[11]對(duì)325例CRC患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MTV、TLG等參數(shù)可以預(yù)測(cè)生存期。以MTV=25.23 cm3（AUC=0.589，95%CI=0.484～0.686）和TLG=341.89 g （AUC=0.562，95%CI=0.460～0.659）為閾值分別進(jìn)行分組，結(jié)果表明2組患者的5年生存率明顯不同（91.7%vs.83.8%和92.1%vs.70.1%），且TLG為生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。同樣的方法，丁重陽等[8]隨訪了80例CRC患者，將MTV、TLG的閾值分別定為18.79 cm3（靈敏度為86.2%、特異度為68.3%）和142.05 g（靈敏度為75.9%、特異度為70.7%），結(jié)果發(fā)現(xiàn)低于或高于閾值的2組患者的3年DFS（48.7%vs.25.5.%和51.3%vs.21.9%）和OS（48.7%vs.27.9%和51.3%vs.24.4%）明顯不同，且TLG是患者術(shù)后DFS（P＜0.05）和OS（P＜0.05）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ogawa等[11]和丁重陽等[8]分別以SUVmax的30%、40%作為閾值，探究MTV、TLG與CRC預(yù)后的相關(guān)性，而本研究探究了多閾值下MTV、TLG與CRC的DFS、OS的相關(guān)性，結(jié)果表明只有TLG50%與OS相關(guān)，以TLG50%=56.13 g為閾值，閾值上下2組患者的OS明顯不同，且TLG50%是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

研究者認(rèn)為MTV、TLG能更好地代表腫瘤負(fù)荷以及腫瘤的生物學(xué)行為[13]，與預(yù)后的相關(guān)性更大。目前MTV、TLG對(duì)于CRC患者根治術(shù)后預(yù)后的研究相對(duì)較少，雖然沒有公認(rèn)的閾值，但TLG對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值值得肯定。

我們研究還存在一些不足：①把結(jié)腸癌與直腸癌作為整體進(jìn)行預(yù)后分析，結(jié)果可能存在偏差，其中最主要表現(xiàn)在術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率上，直腸癌尤其是低位直腸癌患者受到解剖位置的影響，其距切緣的長(zhǎng)度將受到一定限制，其局部的復(fù)發(fā)率要明顯地高于結(jié)腸癌，而結(jié)腸癌患者由于切緣長(zhǎng)度能得到足夠的保證，較少出現(xiàn)術(shù)后局部的復(fù)發(fā)。②沒有將術(shù)后化療方案進(jìn)行分類研究，因?yàn)樾g(shù)后的化療方案眾多，并且使用的患者數(shù)量相差大，后續(xù)我們會(huì)繼續(xù)增加樣本量進(jìn)行分類研究。

綜上所述，18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)SUVmax是影響CRC患者術(shù)后DFS、OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TLG50%是影響CRC患者術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。總之，18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)SUVmax、TLG50%可以用于評(píng)估CRC患者的預(yù)后，參數(shù)值越大，預(yù)后越差。