王祥，李清楚，邵影，鄒勤，孫安，陳彥博，陳如譚，高耀宗，劉士遠，蕭毅

表2 測試集5臺CT機器詳細掃描參數(shù)

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1,2]，患者早期往往沒有任何臨床癥狀而被忽視，研究表明肺癌患者五年生存率約為10%～16%[3]，大多數(shù)患者檢出時已經(jīng)失去了早期根治的機會。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療可以顯著提高肺癌患者五年生存率[4]。低劑量胸部 CT 具有較高的空間分辨率、掃描時間短及可對病變進行三維重建等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的檢出及鑒別診斷。然而，CT篩查數(shù)量急劇增加及掃描層厚越來越薄，影像醫(yī)生工作強度顯著提升，臨床工作中漏診及誤診現(xiàn)象時有發(fā)生[5,6]。因此一個準(zhǔn)確的肺結(jié)節(jié)自動檢測系統(tǒng)將給影像科醫(yī)生提供巨大幫助，有望真正成為醫(yī)生的好幫手。

傳統(tǒng)肺結(jié)節(jié)計算機輔助檢查技術(shù)雖然可以提高肺結(jié)節(jié)檢測的效率和準(zhǔn)確性，但是由于該方法對磨玻璃結(jié)節(jié)檢出率低、假陽性率高等問題，因此在臨床應(yīng)用中并未常規(guī)使用[7,8]。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫的建立及計算機硬件水平的發(fā)展，深度學(xué)習(xí)算法在醫(yī)療診斷領(lǐng)域優(yōu)勢明顯，為實現(xiàn)醫(yī)學(xué)影像的自動智能診斷提供了新的契機[9]。目前，雖然部分研究者采用深度學(xué)習(xí)算法對肺結(jié)節(jié)進行自動檢測[10,11]，但大部分算法還是基于2D或2.5D影像[12]，沒有有效利用CT影像中的三維信息。因此，筆者建立了基于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的肺結(jié)節(jié)自動檢出模型，并對其在獨立測試集上進行驗證。

材料與方法

1.病例資料

本研究經(jīng)長征醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并免除了患者知情同意書。本研究屬于回顧性研究，所涉及到的患者信息均進行了脫敏處理。所有數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集及測試集兩部分，訓(xùn)練集用于訓(xùn)練三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，測試集用于驗證三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的效能。訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來自2018～2019年多家醫(yī)院以及臨床機構(gòu)收集到的回顧性數(shù)據(jù)。訓(xùn)練數(shù)據(jù)集分別來自體檢、門診及住院患者中采集的胸部CT影像。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①行薄層CT(層厚≤1 mm)檢查；②術(shù)前未有治療史；③術(shù)后病理報告完善；④所有結(jié)節(jié)大小均≤3 cm；⑤薄層CT上無明顯空洞。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺葉掃描不全；②圖像存在嚴(yán)重偽影；③圖像存在缺層或斷層；④圖像不符合DICOM 3.0協(xié)議。

通過納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選，最終7144例患者共45662個結(jié)節(jié)納入訓(xùn)練集。7144例患者中女4000例(56%)，年齡20～96歲，平均(51.0±14.7)歲；男3144例(44%)，年齡19～94歲,平均(52.2±14.3)歲。

測試數(shù)據(jù)集來自長征醫(yī)院2012年7月至2017年3月回顧性納入的400例患者(男173例，女227例，年齡27～80歲)。采用與訓(xùn)練集相同的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終經(jīng)過篩選96例患者共733個肺結(jié)節(jié)納入測試集。所有入組病例均為多發(fā)結(jié)節(jié)，每個結(jié)節(jié)視為獨立結(jié)節(jié)，本研究沒有考慮不同結(jié)節(jié)之間的相關(guān)性影響。訓(xùn)練集與測試數(shù)據(jù)集中肺結(jié)節(jié)大小和類型的分布見表1。

表1 數(shù)據(jù)集中不同大小、不同類型結(jié)節(jié)的分布

2.圖像采集

測試集數(shù)據(jù)掃描范圍自肺尖至后肋膈角下緣，包括兩側(cè)胸壁、腋窩?；颊呶鼩饽┢翚鈷呙?，避免呼吸運動偽影。所有測試病例均行胸部薄層MSCT掃描，CT圖像采集來自5臺CT機器,詳細掃描參數(shù)見表2。

圖1 三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的fROC曲線。

3.標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集

參照胸部CT肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)標(biāo)注與質(zhì)量控制專家共識[13]，建立本次肺結(jié)節(jié)測試數(shù)據(jù)集。對入組的733個結(jié)節(jié)的 CT影像學(xué)特征在標(biāo)準(zhǔn)肺窗(窗寬1500 HU，窗位-450 HU)進行標(biāo)注，每個結(jié)節(jié)均由3位胸部影像診斷醫(yī)師(5年以上胸部亞專業(yè)工作經(jīng)驗)同步盲法診斷并標(biāo)注,判斷結(jié)節(jié)類型，當(dāng)診斷結(jié)果不一致時，由第4位高年資亞專業(yè)國內(nèi)權(quán)威影像醫(yī)師作為仲裁專家進行判定，最后匯總意見作為結(jié)節(jié)診斷及標(biāo)注金標(biāo)準(zhǔn)。本測試數(shù)據(jù)庫根據(jù)結(jié)節(jié)大小分為3組:<5 mm、5～10 mm和>10 mm。結(jié)節(jié)密度分為鈣化結(jié)節(jié)與非鈣化結(jié)節(jié)(實性結(jié)節(jié)、亞實性結(jié)節(jié))。其中，亞實性結(jié)節(jié)進一步分為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)與混雜磨玻璃結(jié)節(jié)，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)指肺實質(zhì)內(nèi)圓型或類圓形邊界清楚的密度增高影，其內(nèi)血管及支氣管顯示清晰，通過縱隔窗判斷有無實性腫瘤成分，無實性成分者為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，反之判斷為混雜磨玻璃密度結(jié)節(jié)[14]。特殊部位的結(jié)節(jié)主要納入胸膜結(jié)節(jié)，定義為與胸膜廣基底相連的圓形、類圓形或不規(guī)則形的局灶性密度增高影。結(jié)節(jié)尺寸測量以肺部CT肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)標(biāo)注與質(zhì)量控制專家共識為標(biāo)準(zhǔn)，在標(biāo)準(zhǔn)肺窗測量，選取結(jié)節(jié)最大橫截面長徑及短徑計算其平均直徑，平均直徑為(長徑+短徑)/2[13]，并記錄檢出結(jié)果。本次測試集總納入733個肺結(jié)節(jié)，其中實性結(jié)節(jié)277個，磨玻璃結(jié)節(jié)390個，胸膜結(jié)節(jié)39個，鈣化結(jié)節(jié)27個。肺結(jié)節(jié)大小范圍為3～30 mm，平均肺結(jié)節(jié)直徑為6.5 mm，其中惡性結(jié)節(jié)145個，均經(jīng)病理證實。

4.CAD性能統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)

本研究從肺結(jié)節(jié)檢出的靈敏度(Sensitivity)，精準(zhǔn)度(Precision)以及平均每例假陽性個數(shù)來衡量肺結(jié)節(jié)篩查算法的綜合性能。真陽性檢出(True Positive)指當(dāng)CAD系統(tǒng)檢出的肺結(jié)節(jié)定位框與金標(biāo)準(zhǔn)中任意一個肺結(jié)節(jié)定位框有重合時，則這個肺結(jié)節(jié)檢出被認為是一個真陽性檢出；反之，則認為這個肺結(jié)節(jié)檢出是假陽性檢出。CAD系統(tǒng)的肺結(jié)節(jié)靈敏度定義為CAD系統(tǒng)真陽性個數(shù)/金標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)節(jié)總個數(shù)；精準(zhǔn)度定義為CAD系統(tǒng)真陽性個數(shù)/CAD系統(tǒng)檢出肺結(jié)節(jié)的總個數(shù)；平均每例假陽性個數(shù)定義為總共假陽性檢出數(shù)量/總共測試集的病例個數(shù)。肺結(jié)節(jié)檢出的靈敏度反映了CAD系統(tǒng)對肺結(jié)節(jié)的檢出率，精準(zhǔn)度和平均每例假陽性個數(shù)體現(xiàn)了CAD系統(tǒng)肺結(jié)節(jié)檢出的假陽性。

分別使用本研究建立的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，Siemens syngo.via(VB 3.0)及Philips ISP(V8)CAD軟件進行標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集中肺結(jié)節(jié)的檢出。通過與醫(yī)生確立的肺結(jié)節(jié)“金標(biāo)準(zhǔn)”對比，計算三類方法在肺結(jié)節(jié)檢出的靈敏度、精準(zhǔn)度以及平均每例患者假陽性檢出的個數(shù)，同時比較對于不同大小、不同類型肺結(jié)節(jié)檢出的靈敏度。

結(jié) 果

在測試集733個肺結(jié)節(jié)中，三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法模型共檢出658個結(jié)節(jié)，另外有273個為假陽性檢出。整體肺結(jié)節(jié)檢出靈敏度為90%，精準(zhǔn)度為71%，平均每例患者假陽性檢出2.8個。驗證的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自由響應(yīng)受試者工作特征(free-response receiver operating characteristics，fROC)曲線[15]見圖1，綠色框在fROC曲線所對應(yīng)的點是該三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的臨床應(yīng)用的操作點。

Siemens syngo.via工作站CAD軟件共檢出263個結(jié)節(jié)，另外有117個為假陽性檢出，整體肺結(jié)節(jié)檢出靈敏度為36%，精準(zhǔn)度為69%，平均每例患者假陽性檢出1.2個。在同樣的假陽性檢出下，fROC曲線顯示三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的靈敏度為67%，z檢驗表明該靈敏度顯著優(yōu)于syngo.via工作站(P<0.05)。

Philips ISP工作站CAD軟件共檢出249個結(jié)節(jié)，另外有90個為假陽性檢出，整體肺結(jié)節(jié)檢出靈敏度為34%，精準(zhǔn)度為73%，平均每例患者假陽性檢出0.9個(表3)。在同樣的假陽性檢出下，三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的靈敏度為59%，z檢驗表明該靈敏度顯著優(yōu)于Philips ISP(P<0.05)。

表3 基于標(biāo)準(zhǔn)測試集的肺結(jié)節(jié)檢測各項指標(biāo)

表4 測試集中不同大小、不同類型的肺結(jié)節(jié)檢出個數(shù)及靈敏度

注：表中數(shù)據(jù)分別表示肺結(jié)節(jié)檢出個數(shù)及靈敏度(括號)；*表示在該類型的肺結(jié)節(jié)檢出上，三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)顯著優(yōu)于所比較方法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z檢驗，P<0.05)。

圖2 基于級聯(lián)學(xué)習(xí)的肺結(jié)節(jié)輔助篩查流程圖，綠色方塊表示肺結(jié)節(jié)，紅色方塊表示非肺結(jié)節(jié)。

針對不同大小、不同類型的肺結(jié)節(jié)進行分層統(tǒng)計，分別計算三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Siemens syngo.via以及Philips ISP對于各類結(jié)節(jié)檢出的靈敏度。對于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，<5 mm的實性結(jié)節(jié)檢出237個(99%)，5～10 mm實性結(jié)節(jié)檢出35個(100%)，>10 mm實性結(jié)節(jié)檢出2個(100%)；<5 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)檢出109個(71%)，5～10 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)檢出157個(88%)，>10 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)檢出52個(88%)；胸膜結(jié)節(jié)檢出39個(100%);鈣化結(jié)節(jié)檢出27個(100%)(表4)。

通過與syngo.via以及Philips ISP進行對比，可以看出三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)幾乎在所有類別的肺結(jié)節(jié)檢出上都有更高的靈敏度，尤其在<5 mm的實性結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié)、胸膜和鈣化結(jié)節(jié)上，其靈敏度的優(yōu)勢更為明顯。

討 論

肺結(jié)節(jié)早期檢出并明確診斷對肺結(jié)節(jié)的臨床管理至關(guān)重要。我們前期基于回顧性數(shù)據(jù)建立了基于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的肺結(jié)節(jié)深度學(xué)習(xí)算法模型，所建立的肺結(jié)節(jié)檢出算法是基于特征金字塔網(wǎng)絡(luò)的檢測框架[16]，采用三維卷積操作來替代傳統(tǒng)的二維卷積操作。整個算法的流程圖如圖2所示，通過多個檢測網(wǎng)絡(luò)對胸部CT肺結(jié)節(jié)進行檢出。基于深度學(xué)習(xí)計算的肺結(jié)節(jié)影像特征，每個檢測網(wǎng)絡(luò)會對圖像中的任意一個位置是否存在肺結(jié)節(jié)進行判斷。只有所有檢測網(wǎng)絡(luò)一致認為存在肺結(jié)節(jié)的位置，才會被算法輸出給醫(yī)生進行審閱。通過結(jié)合多個深度學(xué)習(xí)檢測網(wǎng)絡(luò)，該算法模型可以有效并準(zhǔn)確地檢出肺結(jié)節(jié)的位置。通過對模型的準(zhǔn)確性進行獨立驗證，并與傳統(tǒng)CAD系統(tǒng)(Siemens syngo.via VB 3.0 和Philips ISP V8)在肺結(jié)節(jié)檢出靈敏度、精準(zhǔn)度以及平均每例假陽性個數(shù)等多個指標(biāo)方面進行優(yōu)效驗證，結(jié)果顯示該模型基于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以充分反映每枚結(jié)節(jié)的三維空間信息，較傳統(tǒng)CAD模型具有較明顯的優(yōu)勢。基于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的肺結(jié)節(jié)自動檢測模型較傳統(tǒng)CAD肺結(jié)節(jié)檢出系統(tǒng)具有更高的靈敏度，整體肺結(jié)節(jié)檢出靈敏度為90%，精準(zhǔn)度為71%，平均每例患者假陽性檢出2.8個，尤其對于<5mm的肺結(jié)節(jié)的檢出提升效果更為顯著。在不考慮結(jié)節(jié)大小對模型假陽性影響的情況下，對結(jié)節(jié)假陽性率的控制稍優(yōu)于Li等[17]的研究結(jié)果，該算法模型在實性結(jié)節(jié)，胸膜結(jié)節(jié)及鈣化結(jié)節(jié)檢出上有著較高的靈敏度，但在磨玻璃結(jié)節(jié)檢出上靈敏度仍有不足。主要原因是由于磨玻璃結(jié)節(jié)在訓(xùn)練集中僅占7.8%，大量標(biāo)注結(jié)節(jié)為實性結(jié)節(jié)，因此訓(xùn)練得到的算法模型偏向于學(xué)習(xí)實性結(jié)節(jié)的影像特征，對實性結(jié)節(jié)表現(xiàn)靈敏，而對樣本量較少的磨玻璃結(jié)節(jié)則相對不靈敏。

通過對測試集假陽性結(jié)節(jié)進行回顧性研究，筆者發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致誤診的主要原因包括擴張支氣管內(nèi)分泌物、迂曲增粗的血管、正常小葉核心結(jié)構(gòu)、馬賽克樣局限氣體潴留及一些不同病因?qū)е碌难仔愿腥静∽兊?。同樣對于密度較淡磨玻璃結(jié)節(jié)、隱藏在血管旁結(jié)節(jié)、肺門旁結(jié)節(jié)、氣管內(nèi)結(jié)節(jié)及胸膜旁結(jié)節(jié)是主要的漏檢原因。 對于一款肺癌篩查軟件來說，較高的假陽性率在肺結(jié)節(jié)臨床篩查中尚可接受，但假陰性率需盡力避免，因此，本研究模型雖然靈敏度較高，但對于臨床應(yīng)用來說仍有較大的提升空間。

通過對本研究的初級模型的檢測結(jié)果可以看出，由于深度學(xué)習(xí)算法需要大量帶有肺結(jié)節(jié)標(biāo)注的胸部CT影像數(shù)據(jù)來進行訓(xùn)練，數(shù)據(jù)的多樣性以及標(biāo)注質(zhì)量直接決定了算法的效能；從而反映出一個深度學(xué)習(xí)的算法模型，其訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的量和數(shù)據(jù)的標(biāo)注質(zhì)量至關(guān)重要，同時訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)分布也直接影響著模型的魯棒性[18]。

本研究有以下局限性：①本研究屬于回顧性研究且測試集樣本量相對較少，存在選擇偏倚；②沒有對結(jié)節(jié)特殊位置進行詳細分類；③不同類別的樣本量不均衡，會導(dǎo)致算法訓(xùn)練性能下降，這是機器學(xué)習(xí)中常見的問題[19]。下一步我們將建立經(jīng)過質(zhì)控達標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)測試集來驗證深度學(xué)習(xí)模型的效能，并對漏診結(jié)節(jié)分析其漏診原因，有針對性地增加模型訓(xùn)練集分類權(quán)重進一步迭代優(yōu)化。

綜上所述，三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法模型相較于傳統(tǒng)CAD系統(tǒng)，在肺結(jié)節(jié)檢出靈敏度上有顯著提升，通過對漏診結(jié)節(jié)的補充訓(xùn)練迭代，有望在臨床上提高醫(yī)生的閱片效率并降低漏診率，成為影像醫(yī)生的助手。當(dāng)然，這僅僅是用于結(jié)節(jié)篩查，肺結(jié)節(jié)鑒別診斷模型有待進一步研發(fā)驗證。