張 瑩，溫利輝，王美美，張繆佳，錢(qián) 先，劉 琳，魏 華，馮學(xué)兵，孫凌云

0 引 言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，其臨床和血清學(xué)表現(xiàn)具有異質(zhì)性［1］。SLE患者血漿中存在多種自身抗體異常，包括抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）和抗磷脂抗體（anti-cardiolipin antibodies，aPL），如抗心磷脂抗體（aCL），抗β2糖蛋白I抗體（β 2-GPI）或狼瘡抗凝物。普遍認(rèn)為SLE患者aCL與心磷脂/β2-GPI復(fù)合物反應(yīng)是aPL的重要組成部分［2］。aPL是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）的標(biāo)志抗體，并與不良妊娠、血栓形成有關(guān)。據(jù)報(bào)道，20%～40%的SLE患者aPL陽(yáng)性，其中約90%aCL陽(yáng)性。50%～70%aPL陽(yáng)性的SLE患者在隨訪20年后會(huì)發(fā)展成APS［3］。

對(duì)于aCL/aPL抗體是否會(huì)影響SLE患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后尚無(wú)定論。本研究旨在通過(guò)多中心回顧性隊(duì)列研究，探討aCL抗體陽(yáng)性SLE患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象通過(guò)江蘇省風(fēng)濕病學(xué)會(huì)狼瘡協(xié)作組通過(guò)網(wǎng)站Cinkate Corp（http：//sys.91sqs.com/sle）收集1999年1月1日至2009年12月31日江蘇省內(nèi)住院的SLE患者資料。研究對(duì)象設(shè)定為首次入院并檢測(cè)aCL的SLE患者495例，排除診斷信息不明患者。SLE的診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定/修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［4-5］。對(duì)納入研究患者進(jìn)行電話隨訪，記錄患者生存狀態(tài)。如患者死亡，則記錄死亡時(shí)間及原因。生存時(shí)間定義為首次入院至死亡的時(shí)間。失訪未獲得患者的生存狀態(tài)的病例按結(jié)尾數(shù)據(jù)處理。

研究方法具體參考文獻(xiàn)［6］。從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取患者臨床資料，包括性別、年齡、疾病持續(xù)時(shí)間、診斷時(shí)間、疾病活動(dòng)、受累器官、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方案、隨訪時(shí)間及死亡原因。根據(jù)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLE disease activity index，SLEDAI）計(jì)算疾病活動(dòng)性，根據(jù)系統(tǒng)性狼瘡國(guó)際合作組/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)損傷指數(shù)（SLE damage index，SDI）評(píng)價(jià)器官損傷。具有以下表現(xiàn)之一被定義為器官受累：①皮膚黏膜：皮疹、黏膜潰瘍、皮膚血管炎/栓塞、脫發(fā)、盤(pán)狀紅斑、血管神經(jīng)性水腫或脂膜炎；②肌肉骨骼：關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、肌炎/肌痛；③神經(jīng)精神：頭痛、癲癇、腦血管炎、腦血管疾病、脫髓鞘綜合征、脊髓病、無(wú)菌性腦膜炎、小腦性共濟(jì)失調(diào)、單神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、精神病、急性混亂狀態(tài)、情緒障礙（抑郁/狂躁）；④心肺功能：漿膜炎、心肌炎、間質(zhì)性肺病、肺動(dòng)脈高血壓、肺出血/血管炎、心力衰竭、心律失常、心臟瓣膜功能障礙；⑤腎：蛋白尿、血尿、血清肌酐升高或腎小球?yàn)V過(guò)率異常、高血壓（腎、相關(guān)）、活檢證實(shí)狼瘡性腎炎；⑥胃腸道：腹膜炎、腹水、吸收不良、肝功能異常、腸系膜血管炎、狼瘡腸胃炎、胰腺炎；⑦血液系統(tǒng)：溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少。所有數(shù)據(jù)匿名采集。aCL陽(yáng)性定義為ELISA檢測(cè)aCL抗體免疫球蛋白（Ig）G，IgM和（或）IgA＞12 U/mL。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用Graph Pad Prism 6.0繪制Kaplan-Meier生存曲線。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，符合偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。兩組間的生存狀態(tài)的比較采用Log Rank檢驗(yàn)。以P≤0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況本研究納入SLE患者495例，發(fā)病年齡 34.1（24.8，42.0）歲，病程 1.00（0.17，4.13）年。其中47例（9.5%）患者入院SDI≥1，376例（76.4%）患者入院SLEDAI＞9，隨訪時(shí)間7.67（6.50，10.42）年，隨訪結(jié)束總死亡人數(shù)72例（14.5%）。見(jiàn)表1。

表1 納入SLE患者的一般情況Table 1 General data of SLE patients

2.2 臨床特點(diǎn)比較aCL陽(yáng)性患者146例。aCL陽(yáng)性組女性所占比例（96.6%）顯著高于aCL陰性組（90.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。aCL陽(yáng)性組貧血與C3降低發(fā)生率、抗核抗體陽(yáng)性及抗dsDNA抗體陽(yáng)性比例均顯著高于aCL陰性組（P＜0.05）。與aCL陰性組相比，aCL陽(yáng)性組接受環(huán)磷酰胺免疫抑制治療比例較高（P＜0.05）。2組患者風(fēng)濕免疫病家族史、皮膚黏膜受累（頰部紅斑、盤(pán)狀紅斑、光過(guò)敏、口腔潰瘍、皮膚血管炎）、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌肉骨骼受累、心肺受累、神經(jīng)精神受累、腎臟受累、胃腸受累、血液受累、入院時(shí)SLEDAI＞9分、入院SDI≥1分等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組患者轉(zhuǎn)氨酶升高、低蛋白血癥、白細(xì)胞減少、血小板減少、抗Sm抗體、接受激素、接受抗瘧藥和其他免疫抑制劑治療差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 aCL陽(yáng)性和aCL陰性SLE患者首次入院的臨床和血清學(xué)特征Table 2 Clinical and serological characteristics of SLE patients with and without aCL at first admission

2.3 病死率及原因比較aCL陽(yáng)性組首次入院1年內(nèi)死亡7例，陰性組死亡27例，病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組隨訪時(shí)間分別為7.33（6.42，9.58）年和 7.83（6.58，10.9）年，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪結(jié)束時(shí)，aCL陽(yáng)性組死亡20例、陰性組死亡52例，2組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Kaplan-Meier生存分析顯示，aCL陽(yáng)性組首次入院后1年、5年、10年的生存率分別為94.5%、89%、82.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.776），見(jiàn)圖1。aCL陽(yáng)性組主要死亡原因是狼瘡腦?。?例，30.0%）、腎衰竭（5例，25.0%）、心臟衰竭（4例，20.0%）、感染（3例，15.0%）；aCL陰性組主要死亡原因依次是感染（21例，40.4%）、狼瘡腦病（11例，21.2%）、心臟衰竭（5例，9.6%）和腎衰竭（4例，7.7%）。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析aCL陽(yáng)性和陰性SLE患者生存率Figure 1 The survival rates of SLE patients with and without aCL by Kaplan-Meier survival curve

3 討 論

aCL是抗磷脂抗體綜合征的標(biāo)志性抗體之一，常見(jiàn)于SLE及其他自身免疫性疾病，有IgG、IgA、IgM這3種亞型。目前修訂的SLE分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)將aCL納入診斷SLE的參考條件，可能與SLE患者病態(tài)妊娠、血栓形成、溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神狼瘡相關(guān)［7］。在本研究中，aCL陽(yáng)性的SLE患者外周靜脈血栓、入院前流產(chǎn)史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與數(shù)據(jù)庫(kù)未篩查血管彩超或血管造影，已經(jīng)并未獲得患者隨訪中的妊娠信息有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)aCL陽(yáng)性組貧血、C3降低發(fā)生率高，這與既往研究結(jié)論一致［8-10］。C3降低和SLE患者溶血性貧血相關(guān)［11］。但研究并未觀察到aCL陽(yáng)性和血小板減少、神經(jīng)精神狼瘡的相關(guān)性，推測(cè)原因在于SLE血小板減少與抗血小板抗體（針對(duì)血小板膜糖蛋白）關(guān)系更密切［12］。本研究中，aCL陽(yáng)性組和陰性組心肺受累、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡性腎炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)原因在于本研究入組為首次入院患者，病程相對(duì)短，心肺受累、神經(jīng)精神狼瘡發(fā)生率低有關(guān)；另外，本研究中狼瘡性腎炎是通過(guò)尿蛋白和血肌酐診斷，可能導(dǎo)致部分隱匿性狼瘡腎炎漏診。關(guān)于aCL/aPL與ANA陽(yáng)性、dsDNA陽(yáng)性、血小板減少、心肺受累、狼瘡性腎炎的相關(guān)性報(bào)道不一致［7，9］；可能提示aCL/aPL陽(yáng)性SLE患者受遺傳背景的影響表現(xiàn)出不同的疾病表型［13］。

aPL對(duì)SLE患者預(yù)后和生存狀態(tài)的影響存在爭(zhēng)議。Ruiz-Irastorza等［14］證實(shí)，隨訪 5年無(wú)論是否發(fā)生APS，aPL陽(yáng)性SLE患者器官損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。Taraborelli等［15］對(duì)262例病程5～10年的SLE患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15年隨訪，認(rèn)為aPL陽(yáng)性和器官損害密切相關(guān)。Broder等［16］進(jìn)一步證實(shí)，aPL顯著提高合并終末期腎病的SLE患者全因死亡率。但是來(lái)自國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，合并APS的SLE患者的累積死亡率并不顯著高于未合并APS的SLE患者［17］。本研究結(jié)果顯示，aCL陽(yáng)性和首次入院SLE疾病活動(dòng)度SLEDAI評(píng)分、SDI評(píng)分無(wú)相關(guān)性。雖然aCL陽(yáng)性組死于重要器官損傷（如狼瘡腦病、腎衰竭、心肺疾病）的比例增加，但aCL陽(yáng)性和陰性SLE患者的長(zhǎng)期存活率相似。不同研究結(jié)論之間的差異可能部分歸因于納入的患者病程和疾病階段不同。此外，我們發(fā)現(xiàn)aCL陽(yáng)性組接受環(huán)磷酰胺治療的比例大，長(zhǎng)期的治療策略尤其是免疫抑制藥物可能會(huì)影響SLE的預(yù)后。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者主要死亡原因是感染、重要器官（神經(jīng)精神、腎臟、心肺）受累［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，aCL陰性SLE患者主要死亡原因同SLE患者；而aCL陽(yáng)性SLE患者雖然更多接受環(huán)磷酰胺治療，但患者主要死亡原因?yàn)橹匾鞴偈芾?，其次是感染。我們分析可能原因如下：①本研究統(tǒng)計(jì)了首次入院后使用CTX的患者比例，并未分析CTX的累計(jì)使用量，感染可能和CTX的累計(jì)使用量關(guān)系更密切。在長(zhǎng)期隨訪中多種因素可能會(huì)影響感染的發(fā)生，如新型免疫抑制劑他克莫司、嗎替麥考酚酯、免疫調(diào)劑丙種球蛋白、胸腺五肽等。②aCL陽(yáng)性組盡管在首次入院時(shí)重要器官受累和aCL陰性組無(wú)差異；但不排除aCL陽(yáng)性組隨病程進(jìn)展更易出現(xiàn)器官受累，這也可能導(dǎo)致aCL陽(yáng)性SLE死于重要器官衰竭比例增加。本項(xiàng)多中心研究中約30%SLE患者aCL陽(yáng)性。

本研究表明，aCL陽(yáng)性和陰性的SLE患者的臨床和血清學(xué)特征略有不同，aCL陽(yáng)性和病情缺乏顯著相關(guān)性；aCL陽(yáng)性患者更多接受環(huán)磷酰胺治療，長(zhǎng)期隨訪aCL陽(yáng)性和陰性SLE患者生存率無(wú)顯著差異。本研究因回顧性研究部分資料不全，無(wú)法對(duì)aCL滴度和亞型進(jìn)行分析，研究中未包括狼瘡抗凝物或抗β2-GPI抗體的研究；終點(diǎn)觀察是電話隨訪，無(wú)法對(duì)受試者其他器官受累及生活質(zhì)量等進(jìn)行全面評(píng)估。以上均可作為今后研究的改進(jìn)方向。