李周雷 施匡宇 張祥松

由于C-X-C 型化學素受體 4（CXCR4）在炎癥和癌癥生物學中的突出作用而備受關(guān)注?；瘜W素是小分子分泌蛋白質(zhì)， 根據(jù)結(jié)構(gòu)上重要的半胱氨酸殘留物及2000年的系統(tǒng)命名法化學素被分為四個子系， 即 CC、CXC、CX3C 和XC 化學素［1］?；瘜W素受體根據(jù)其各自的配體（化學素）又可分為兩組：常規(guī)化學素受體（cCKRs）和非典型化學素受體（ACKRs）［2］。cCKRs 屬于 G 蛋白耦合類化學素受體，生物信號通過 MAPK 和 β-阻尼素通路傳導。ACKR 在結(jié)構(gòu)上與cCKR 類似，但不能與G 蛋白耦合，主要參與化學基質(zhì)的清理及化學基質(zhì)的平衡［3］。

CXCR4及其配體CXCL12在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用

CXCR（CXC 趨化因子受體）是完整的膜蛋白，其特異性結(jié)合并可調(diào)制CXC 趨化因子家族的細胞因子， 它們是代表趨化因子受體的一個亞家族。這是一個大的G 蛋白連接受體家族，被稱為七個跨膜（7-TM）蛋白——它們跨細胞膜七次——CXCR4 是其中一員，并在人體造血細胞中具有很高的表達?；瘜W素CXCL12（也稱為基質(zhì)細胞衍生因子-1，SDF-1+）是 CXCR4 的受體，主要在骨髓、淋巴結(jié)、肺、心臟、胸腺和肝臟中表達［4］。CXCR4-CXCL12 可激活多種信號通路，如 RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR、JAKSTAT 和 PLC［5］。

CXCR4 和 CXCL12 在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用［6,7］，如乳房癌［8］、前列腺癌［9,10］、肺癌［11,12］和結(jié)腸直腸癌［13］，以及原發(fā)性腦腫瘤 （如膠質(zhì)細胞瘤）［14］。CXCR4 和CXCL12 的表達對腫瘤轉(zhuǎn)移具有預(yù)測作用， 并能調(diào)節(jié)癌細胞在器官中的特異性轉(zhuǎn)移，是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和生長的控制中心［15,16］。CXCL12-CXCR4 通過激活各種致癌信號通路（例如RAS-MAPK-MEK1/2、PI3K-AKT 和 NF-kB）促進腫瘤增殖、抑制癌細胞凋亡、促進轉(zhuǎn)移［17］（圖1）。因此，CXCL12-CXCR4 為未來的癌癥精準治療提供了一個有意義的靶點。

診療示蹤劑的開發(fā)及應(yīng)用

圖1 CXCR4 和CXCL12 在腫瘤細胞中的信號通路

CXCR4 的表達對腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移有預(yù)測作用，因此， 近年來以CXCR4 為靶標的分子影像劑研發(fā)成為熱點［18,19］。在目前已提到的 CXCR4 靶向拮抗劑中，有三類CXCR4 化合物得到了廣泛的關(guān)注：（1）放射性標記的同型物，二環(huán)酰胺類趨化因子受體拮抗劑 AMD3100［20-22］和AMD3465［23,24］；（2）18F-或68Ga 標記的 T-140 基肽，用于PET以及熒光配體光學或 SPECT 成像［25-29］；（3）放射性標記的FC-131 基環(huán)五肽［30-33］。

CXCR4 不僅在正常造血細胞表面具有較高的生理表達，而且在惡性血液腫瘤中的表達尤為顯著，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）和急性髓性白血?。ˋML）。

因此，作為驗證性實驗，首次用于以CXCR4 為靶向的臨床應(yīng)用型68Ga Pentixafor PET 成像是在淋巴增殖性疾病患者（非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）中進行的［34］。而今，68Ga Pentixafor PET 在多發(fā)性骨髓瘤患者中的應(yīng)用與研究更為廣泛。在首次疾病特異性、 驗證調(diào)查中，Philipp-Abbrederis 等［35］的工作表明 14 位多發(fā)性骨髓瘤患 者中有10 位68Ga Pentixafor PET 成像顯示 陽性；在 Lapa 等［36］的研究也表明在34 位多發(fā)性骨髓瘤患者中23 位患者的CXCR4 靶向PET 成像顯示出 CXCR4 的過度表達。更重要的是： 在這兩項研究中，CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor PET比18F FDG PET 對多發(fā)性骨髓瘤的病灶更敏感［35,36］。

進一步的驗證性研究表明了68Ga Pentixafor 在急性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病中的臨床適用性。Herhaus 等［37］的工作表明在急性骨髓性白血病細胞中，CXCR4-CXCL12 在吸引并保持白血病細胞留在保護性BM微環(huán)境中的作用至關(guān)重要，CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor成像特異性辨別CXCR4 陽性急性骨髓性白血病。另一項68Ga Pentixafor 成像的研究表明與健康骨髓相比，慢性淋巴細胞白血病患者中BM 的顯像劑攝取明顯增高［38］。

CXCR4 在各種固體癌癥中也有過度表達， 包括乳腺癌、前列腺癌［8-10］，肺癌和結(jié)腸直腸癌［11-13］。另外，Werner等［39］對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級及受體表達之間的關(guān)系進行了研究并發(fā)現(xiàn)受體表達的增加與腫瘤的惡性等級正相關(guān)。此外，在最近的一項研究中 Fang 等［40］發(fā)現(xiàn)食管惡性腫瘤中的CXCR4 表達升高。同時，也有研究表明CXCR4 靶向性成像在膠質(zhì)細胞瘤中也呈陽性。但是其針對部分膠質(zhì)細胞瘤成像的特異性稍顯不足，可能是由于血液和腦屏障損壞從而產(chǎn)生灌注所造成的［41］。

由于CXCR4 在炎癥， 特別是在免疫細胞調(diào)節(jié)中起到重要作用， 因此近年來以CXCR4 為靶向的顯像劑在隱藏的感染性病灶及對伴有炎癥的病灶的可視化研究方面的應(yīng)用也被廣泛討論。研究發(fā)現(xiàn)，一位近期中風的患者的68Ga Pentixafor PET/C 顯示其大腦CXCR4 表達的改變與腦MRI 評估的缺血分界相對應(yīng)［42］。多項研究也表明急性心肌梗死后的PET 信號顯示CXCR4 表達與心內(nèi)梗心的程度相關(guān)，并與通過心臟 MRI所測量的結(jié)果 一致［43-45］。CXCR4 為 靶向的PET 成像也已成功用于識別動脈粥樣硬化病變［46-48］。

總 結(jié)

CXCR4 及其天然配體CXCL12，在胚胎發(fā)育、造血和免疫反應(yīng)中起著重要的作用。并且CXCR4-CXCL12 與疾病發(fā)展有很深的關(guān)聯(lián)， 特別是與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移直接相關(guān)，在不同的惡性及預(yù)后較差腫瘤的細胞表面都存在CXCR4的過度表達。目前， 已經(jīng)有不同的以 CXCR4 或其配體CXCL12 為靶向的研究正在進行中或已經(jīng)相當成熟：例如，第一個 FDA 批準的 CXCR4 抑制劑 Plerixafor；PET 示蹤劑68Ga Pentixa。CXCR4 靶向性68Ga Pentixafor 成像已表現(xiàn)出在不同的惡性腫瘤以及心血管疾病和感染診斷和治療中的潛力。