徐斌 石祥恩 李敏 陳偉東 康更潔 杜鐵英 魏娟

頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的破裂是導(dǎo)致缺血性卒中的重要致病因素之一[1-2]。易損斑塊的破裂機(jī)制十分復(fù)雜，是斑塊內(nèi)部組織學(xué)特征及微環(huán)境下物理性、化學(xué)性、免疫性、缺氧或慢性感染等各種因素共同作用的結(jié)果[3]。病理學(xué)研究提示，斑塊內(nèi)新生血管的存在和程度與斑塊的破裂及臨床腦血管事件相關(guān)，其為不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[4]。我們前期采用超聲造影技術(shù)觀察41例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊內(nèi)新生血管，研究結(jié)果提示，不同性質(zhì)的斑塊內(nèi)均存在新生血管[5-7]。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)病理性新生血管產(chǎn)生的機(jī)制尚未明確。在對(duì)腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等的研究中發(fā)現(xiàn)，乙酰肝素酶(Heparanase，Hpa)通過釋放血管活性因子參與血管新生[8-11]。實(shí)驗(yàn)研究提示，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞可分泌Hpa，其與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生和進(jìn)展密切相關(guān)[12-13]。Hpa可通過降解內(nèi)皮細(xì)胞下的基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，同時(shí)釋放一系列血管生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)血管生成及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，為血管生成創(chuàng)造條件[14-15]。Hpa參與人體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生的研究較少，因此，本研究擬探討動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Hpa及新生血管的表達(dá)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2014年12月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院神經(jīng)外科接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)粥樣硬化性狹窄患者55例(動(dòng)脈粥樣硬化組)，診斷符合頸動(dòng)脈狹窄診治指南[16]，經(jīng)血管超聲、CT血管成像和(或)DSA等影像學(xué)方法證實(shí)。動(dòng)脈粥樣硬化組中，男45例，女10例；年齡54～75歲，平均(65±9)歲；缺血性卒中47例，短暫性腦缺血發(fā)作8例；臨床表現(xiàn)為肢體無力18例、肢體麻木10例、吞咽困難5例、言語不清3例、視物模糊3例、口角歪斜3例、頭痛2例、頭暈19例、黑曚2例、失語2例；合并高血壓病20例，糖尿病13例，脂代謝異常18例。選擇同期北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理學(xué)系行尸體解剖并明確無頸動(dòng)脈粥樣硬化病變者15例(無動(dòng)脈粥樣硬化組)，其中男12例，女3例；年齡16～58歲，中位年齡40(24，50)歲。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(2014FXHEC-KY069)，患者或其家屬均簽署了手術(shù)知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1動(dòng)脈粥樣硬化組納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄；DSA結(jié)果示頸動(dòng)脈狹窄率≥70%[16]；患者或家屬對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)知情并簽署了知情同意書。

1.2.2動(dòng)脈粥樣硬化組排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的出血傾向；同側(cè)頸動(dòng)脈系統(tǒng)多部位狹窄，遠(yuǎn)端狹窄且手術(shù)無法達(dá)到；頸動(dòng)脈支架術(shù)及切除術(shù)后再狹窄患者；合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤并有破裂的可能；合并嚴(yán)重手術(shù)禁忌證；除外椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)病變；合并其他惡性疾病，預(yù)期存活<1年者。

1.2.3無動(dòng)脈粥樣硬化組納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無動(dòng)脈粥樣硬化病史；因車禍死亡，冰凍48 h～7 d行尸體解剖，死者家屬自愿同意采集死者頸動(dòng)脈標(biāo)本，并簽署了尸解知情同意書。

1.2.4無動(dòng)脈粥樣硬化組排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)脈粥樣硬化高危人群；死者家屬拒絕提供頸動(dòng)脈標(biāo)本者。

1.3 標(biāo)本收集及判讀標(biāo)準(zhǔn)

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊剝離30 min內(nèi)進(jìn)行取材。于動(dòng)脈粥樣硬化病變最明顯處，根據(jù)斑塊形態(tài)及大小沿縱軸或橫軸方向切取0.2 cm×0.5 cm×0.5 cm的組織，立即放入4%甲醛溶液中固定，固定24 h后進(jìn)行石蠟包埋，以4 μm厚度切片，室溫保存。尸檢標(biāo)本切片制作按常規(guī)方法進(jìn)行石蠟包埋，以4 μm厚度切片，室溫保存。根據(jù)文獻(xiàn)[14-15]的組織病理學(xué)分型方法，篩選出結(jié)構(gòu)清楚的晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(Ⅳ～Ⅵ型)作為動(dòng)脈粥樣硬化組的研究石蠟組織樣本(共73個(gè))。Ⅳ型指細(xì)胞外脂滴聚積成為較大的脂質(zhì)核心；Ⅴ型是在有較大脂質(zhì)核心的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)一個(gè)厚的纖維帽，纖維帽向管腔內(nèi)凸起，可細(xì)分為多種亞型，包括Ⅴa(存在多個(gè)脂質(zhì)核心和纖維結(jié)締組織)、Ⅴb(脂質(zhì)核心或病變的其他組織結(jié)構(gòu)出現(xiàn)鈣化)和Ⅴc(病變含有的脂質(zhì)很少，而含有纖維組織)；Ⅵ型是指上述病變出現(xiàn)出血、血腫等繼發(fā)性病理變化，其中Ⅵa為出現(xiàn)斑塊斷裂，Ⅵb為出現(xiàn)血腫，Ⅵc為出現(xiàn)血栓。根據(jù)Naghavi等[17]提出的形態(tài)學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)，在顯微鏡下，將動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組的73個(gè)石蠟組織樣本分為易損斑塊(42個(gè))和移形斑塊(31個(gè))；將顯微鏡下明確無動(dòng)脈粥樣硬化病變者定義為正常動(dòng)脈段標(biāo)本(15個(gè))。滿足以下1項(xiàng)以上特征即定義為易損斑塊，余為移形斑塊，無以下特征者為無動(dòng)脈粥樣硬化病變。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)斑塊內(nèi)活動(dòng)性炎性反應(yīng)；(2)脂質(zhì)核心超過斑塊體積的40%或脂質(zhì)核心較小但伴有纖維帽厚度在100 μm以下的斑塊；(3)內(nèi)皮細(xì)胞脫落伴表層血小板聚集；(4)裂隙斑塊與受損斑塊；(5)嚴(yán)重狹窄。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)淺表鈣化結(jié)節(jié)；(2)黃色斑塊；(3)斑塊內(nèi)出血；(4)內(nèi)皮功能異常；(5)正性重構(gòu)。

1.4 Hpa檢測(cè)試劑及方法

切片分別行常規(guī)蘇木素-伊紅、免疫組織化學(xué)(通用型二步法)及免疫熒光染色。兔抗人Hpa單克隆抗體 (sc-25825)購自美國(guó)Santa Cruz公司，小鼠抗人CD34單克隆抗體購自美國(guó)Abcam公司；山羊抗小鼠IgG抗體-辣根過氧化物酶多聚體二抗、二氨基聯(lián)苯胺顯色試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司；4′,6-二脒基-2-苯基吲哚熒光發(fā)光液、熒光二抗Cy5標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG(紅色熒光染料)、Alexa Fluor 488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG(綠色熒光染料)及封片劑均購自美國(guó)Life Technologies公司。熒光染料聚乙二醇辛基苯基醚購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

免疫組織化學(xué)采用通用型二步法，均嚴(yán)格按試劑盒操作步驟進(jìn)行。Hpa、CD34單克隆抗體工作濃度分別為1∶200和1∶50，每次染色均設(shè)對(duì)照作為染色質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，用已知陽性頸動(dòng)脈粥樣硬化組織切片作陽性對(duì)照，0.01 mol/L磷酸鹽緩沖溶液取代一抗作陰性對(duì)照。通用型二步法染色，Hpa陽性表達(dá)為細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒。光學(xué)顯微鏡下觀察所有樣本切片免疫組織化學(xué)染色情況，記錄各切片染色結(jié)果；分別統(tǒng)計(jì)易損斑塊、移形斑塊、無動(dòng)脈粥樣硬化組樣本切片Hpa、CD34、免疫組織化學(xué)染色陽性例數(shù)。

免疫熒光染色均嚴(yán)格按試劑盒操作步驟進(jìn)行，Hpa、CD34單克隆抗體工作濃度分別為1∶500和1∶50，每次染色均設(shè)對(duì)照作為染色質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，熒光顯微鏡觀察。Hpa抗體免疫熒光染色陽性為細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜內(nèi)出現(xiàn)紅色熒光物質(zhì)，CD34抗體免疫熒光染色陽性為在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見呈綠色熒光染色的新生微血管內(nèi)皮細(xì)胞。分別記錄易損斑塊、移形斑塊及正常頸動(dòng)脈段樣本切片Hpa、CD34免疫熒光染色陽性例數(shù)。新生微血管判斷標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹€(gè)或成叢陽性血管內(nèi)皮細(xì)胞，不管成腔與否均視為單個(gè)微血管，但管徑>8個(gè)紅細(xì)胞或有肌層的血管不記為新生微血管[14]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 Hpa在頸動(dòng)脈斑塊組織及正常動(dòng)脈組織中的表達(dá)

圖1為采集的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大體標(biāo)本。蘇木素-伊紅染色結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，其中有大量藍(lán)染的巨噬細(xì)胞核(圖2a)；免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見Hpa呈陽性表達(dá)，棕色顆粒主要位于巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)(圖2b)；抗體免疫熒光染色結(jié)果顯示，斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)呈紅色熒光物質(zhì)，細(xì)胞核呈藍(lán)色(圖2c，2d)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見呈綠色熒光染色的新生微血管內(nèi)皮細(xì)胞(圖2e)。正常動(dòng)脈組織中無Hpa表達(dá)(圖3)。

2.2 不同形態(tài)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)率比較

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)率為64.4%(47/73)。易損斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)率高于移形斑塊，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[92.9%(39/42)比25.8%(8/31)，χ2=34.968，P<0.01]。

2.3 不同形態(tài)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管陽性表達(dá)率比較

免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見數(shù)個(gè)黃染血管內(nèi)皮細(xì)胞(圖4a)，陰性表達(dá)如圖4b。易損斑塊內(nèi)新生血管陽性表達(dá)率高于移形斑塊，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95.2%(40/42)比22.6%(7/31)，χ2=41.060，P<0.01]。

2.4 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Hpa與新生血管表達(dá)的組織學(xué)定位分析結(jié)果

對(duì)73個(gè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織標(biāo)本分別進(jìn)行蘇木素-伊紅和免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示，Hpa陽性表達(dá)主要位于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽及肩部(圖5a，5b)，并且Hpa分布多的區(qū)域，新生血管分布也較多(圖5c，5d)。

3 討論

研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊可導(dǎo)致臨床缺血和梗死事件[18]。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄尸檢的研究表明，Hpa與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生和發(fā)展密切相關(guān)[13，19]。

硫酸乙酰肝素蛋白多糖是細(xì)胞外基質(zhì)中重要的多聚糖成分[20]，其為內(nèi)皮細(xì)胞的衍生產(chǎn)物，可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、損傷后內(nèi)膜新生反應(yīng)，其由一個(gè)核心蛋白和數(shù)個(gè)與之共價(jià)連接的線性硫酸乙酰肝素側(cè)鏈組成。Hpa能降解細(xì)胞外基質(zhì)中硫酸乙酰肝素蛋白多糖，特異性識(shí)別硫酸乙酰肝素側(cè)鏈上的特異性位點(diǎn)，將硫酸乙酰肝素裂解為10～20個(gè)糖單位大小的短糖鏈，并釋放結(jié)合在硫酸乙酰肝素側(cè)鏈上的生物活性分子進(jìn)而發(fā)揮一系列病理生理作用[21-22]。

Hpa在正常組織中很少表達(dá)，主要限于胚胎、角蛋白細(xì)胞、血小板和活化的免疫細(xì)胞[23]。病理狀態(tài)下，尤其在腫瘤細(xì)胞中Hpa的表達(dá)顯著上調(diào)，其在腫瘤血管新生和轉(zhuǎn)移中具有多重重要作用[23-24]，但其在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的作用機(jī)制研究尚少[25-26]。

Baker等[19]對(duì)收集的豬冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色分析，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從輕度病變發(fā)展為薄纖維帽易損斑塊過程中，Hpa蛋白水平及其活性逐漸增加。Blich等[13]通過免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)尸解人體冠狀動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊、易損斑塊和正常對(duì)照動(dòng)脈組中Hpa的表達(dá)，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊和正常對(duì)照動(dòng)脈中的Hpa染色較弱，而動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊內(nèi)Hpa染色非常明顯。本研究中，我們采用頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為研究標(biāo)本，以尸解獲得的正常動(dòng)脈段作為對(duì)照，分析動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Hpa的表達(dá)，免疫熒光染色結(jié)果顯示，Hpa陽性表達(dá)率為64.4%(47/73)，在正常動(dòng)脈段內(nèi)未見Hpa表達(dá)；與移形斑塊相比，易損斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)率更高[92.9%(39/42)比25.8%(8/31)，P<0.01]，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展過程是從早期病理性內(nèi)膜增厚逐漸發(fā)展至薄纖維帽易損斑塊，該過程被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)果[12]。早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽較厚，當(dāng)由巨噬細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶和平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡時(shí)，纖維帽開始變薄，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)橐讚p斑塊[27-29]，在該過程中炎性反應(yīng)發(fā)揮了重要作用。本研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，Hpa陽性棕色顆粒主要位于巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，可見隨著炎性反應(yīng)的進(jìn)展Hpa表達(dá)增多[30]。

病理組織學(xué)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)病理性血管新生的存在和程度與斑塊的破裂及臨床腦血管事件相關(guān)，其在動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[4]。首先，病理性血管新生是在原有的毛細(xì)血管基礎(chǔ)上，通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖與遷移，從先前存在的血管處以芽生或套疊的方式擴(kuò)展延伸形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)[31]。血管新生過程中產(chǎn)生的幼稚血管極易破裂，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血是導(dǎo)致其變?yōu)楦呶Ｒ讚p斑塊的重要原因[32]。其次，斑塊內(nèi)幼稚血管可向斑塊中心溢漏紅細(xì)胞和炎性介質(zhì)，而來自于紅細(xì)胞膜的游離膽固醇堆積可潛在性增加斑塊壞死中心的大小，并且觸發(fā)加速斑塊不穩(wěn)定發(fā)展的事件鏈。同時(shí)，紅細(xì)胞膜富含磷脂、游離膽固醇和游離血紅蛋白，其均為活性氧的主要來源，可致氧化損傷進(jìn)而引起壞死中心擴(kuò)大和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。當(dāng)斑塊增大，隨即出現(xiàn)缺氧及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞可產(chǎn)生前血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素8，其均為斑塊內(nèi)病理性血管新生所需[30]。因此，隨著斑塊內(nèi)病理性新生血管的增多，進(jìn)一步可使斑塊內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，高危易損斑塊形成，而致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)不穩(wěn)定事件鏈循環(huán)往復(fù)地發(fā)展。也有研究表明，Hpa促進(jìn)血管新生的作用是通過降解內(nèi)皮細(xì)胞下的基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，同時(shí)，釋放與硫酸乙酰肝素結(jié)合的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)血管生成，而被剪切的硫酸乙酰肝素片斷又可促進(jìn)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[33]。Hpa調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)是通過激活Src家族所介導(dǎo)[34]，還可加強(qiáng)蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活鄰近內(nèi)皮細(xì)胞，為血管生成創(chuàng)造條件[35]。

在我們前期的研究中，采用超聲造影技術(shù)在體觀察頸動(dòng)脈血管壁外膜滋養(yǎng)血管及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管情況，發(fā)現(xiàn)癥狀性腦梗死組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的肩部新生血管密度較高[5-7]。本研究蘇木素-伊紅和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果均顯示，新生血管主要位于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽及肩部，與我們前期的超聲造影結(jié)果相符。本研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊免疫組織化學(xué)雙染色結(jié)果顯示，斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)部位與血管新生部位具有共區(qū)域性，提示二者可能存在一定的相關(guān)性?？梢?，Hpa直接或間接作用于上述生長(zhǎng)因子，從而參與血管新生過程。本研究中，易損斑塊內(nèi)新生血管陽性表達(dá)率高于移形斑塊[95.2%(40/42)比22.6%(7/31)，P<0.01]，提示隨著斑塊內(nèi)Hpa表達(dá)增多，血管新生增強(qiáng)，促使斑塊從穩(wěn)定向不穩(wěn)定逐漸進(jìn)展[36]。

綜述所述，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見Hpa陽性表達(dá)，且易損斑塊內(nèi)Hpa陽性表達(dá)率高于移形斑塊，提示Hpa在動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展過程中具有一定的作用；頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)可見新生血管，且易損斑塊新生血管表達(dá)高于移形斑塊，提示血管新生參與動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形成的過程；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Hpa表達(dá)與新生血管具有共區(qū)域性，提示二者關(guān)系密切。本研究為單中心研究，樣本量的積累有限，研究結(jié)果有待于大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展的具體作用機(jī)制非常復(fù)雜，Hpa的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管間相互作用、共同調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定向不穩(wěn)定進(jìn)展的具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步探討。

志謝感謝首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院病理科齊雪玲醫(yī)師、北京門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科朱倩倩醫(yī)師、首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院高壓氧科張文靜醫(yī)師的大力支持與幫助