糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要癥狀是疼痛、感覺(jué)減退等，其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，DPN發(fā)病率高達(dá)75.1%[1]。該病早期癥狀較隱匿，且呈進(jìn)行性發(fā)展，其致死率和致殘率較高，控制不及時(shí)可發(fā)展為糖尿病足潰瘍，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致截肢，降低病人生活質(zhì)量[2]。目前胰激肽原酶和西洛他唑均是臨床治療DPN的常用藥物，能有效抑制血小板聚集，增加毛細(xì)血管通透性，改善神經(jīng)狀況[3]。近年來(lái)醫(yī)學(xué)界對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷加深，有研究認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)在DPN發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[4]。α-硫辛酸屬于抗氧化劑，可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而改善臨床癥狀[5]。本研究在胰激肽原酶聯(lián)合西洛他唑基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸治療DPN，觀察其對(duì)病人血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平和神經(jīng)電生理的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月—2017年7月我院收治的DPN病人114例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組57例，男32例，女25例；年齡36～65(53.87±8.41)歲；糖尿病病程4～12(8.65±2.11)年；體質(zhì)指數(shù)21～29(25.32±2.14)kg/m2；合并高血壓14例，冠心病9例，高脂血癥7例。對(duì)照組57例，男34例，女23例；年齡35～67(53.79±8.36)歲；糖尿病病程5～13(8.57±2.14)年；體質(zhì)指數(shù)20～28(25.39±2.15)kg/m2；合并高血壓16例，冠心病11例，高脂血癥9例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]關(guān)于DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～70歲；依從性好，配合本研究者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性或妊娠期糖尿??；合并嚴(yán)重肝、腎功能異常；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；合并惡性腫瘤；嚴(yán)重尿路或全身感染；自身有傳染性或免疫系統(tǒng)疾病；合并其他周?chē)窠?jīng)病變；妊娠期或哺乳期女性；凝血功能障礙或有出血傾向。

1.3 研究方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括控制血糖、調(diào)節(jié)血壓、降低血脂，同時(shí)給予飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。對(duì)照組：給予胰激肽原酶(規(guī)格：每片40 U，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056124，濟(jì)南維爾康生化制藥有限公司生產(chǎn))聯(lián)合西洛他唑(規(guī)格：每片50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960014，浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn))治療。胰激肽原酶，每次120 U，每日3次口服；西洛他唑，每次100 mg，每日2次口服，治療4周。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合α-硫辛酸(規(guī)格：每支20 mL，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056403，上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療。將20 mL α-硫辛酸加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈輸注，每日1次，治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)病變癥狀 分別于治療前后采用神經(jīng)病變主覺(jué)癥狀問(wèn)卷(TSS)評(píng)價(jià)，包含感覺(jué)異常、疼痛、麻木、灼熱感4項(xiàng)，按照癥狀正常、輕度、中度、重度依次計(jì)0分、1分、2分、3分，分值越高提示病人該項(xiàng)癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 臨床療效 根據(jù)臨床癥狀判定，顯效：疼痛、麻木等癥狀明顯改善，腱、膝反射恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)至正常水平；有效：疼痛、麻木等癥狀有所改善，腱、膝反射部分恢復(fù)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所增加；無(wú)效；未達(dá)到上述判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3 血清MDA、SOD水平 分別于治療前后檢測(cè)病人MDA、SOD水平，抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心，分離血清后備用，分別采用硫代巴比妥酸法、黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)，操作時(shí)遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)，試劑盒購(gòu)自生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.4 神經(jīng)電生理 分別于治療前后采用神經(jīng)肌電圖儀(DISA2000型)測(cè)量病人正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度(sensory conduction velocity，SNCV)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(motor conduction velocity，MNCV)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后神經(jīng)病變癥狀比較 治療前，兩組感覺(jué)異常、疼痛、麻木、灼熱感評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組感覺(jué)異常、疼痛、麻木、灼熱感評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

組別例數(shù) 感覺(jué)異常 治療前治療后 疼痛 治療前治療后 麻木 治療前治療后 灼熱感 治療前治療后觀察組572.14±0.230.98±0.151)1.39±0.280.69±0.141)1.53±0.340.94±0.211)1.43±0.250.82±0.191)對(duì)照組572.18±0.201.24±0.161)1.41±0.270.97±0.151)1.61±0.321.23±0.241)1.46±0.261.03±0.221)t值-0.991-8.950-0.388-10.303-1.294-6.866-0.628-5.454P 0.324 0.006 0.699 0.000 0.198 0.009 0.531 0.012

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.222，P=0.040

2.3 兩組治療前后MDA和SOD水平比較 治療前，兩組MDA和SOD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MDA水平低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組SOD水平高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別例數(shù) MDA(nmol/L) 治療前治療后t值P SOD(U/mL) 治療前治療后t值P觀察組576.38±1.234.59±1.128.1240.00671.39±12.5689.67±14.41-7.2200.009對(duì)照組576.45±1.365.37±1.284.3660.01270.96±12.6283.50±13.24-5.1760.007t值-0.288-3.4620.1822.380P 0.774 0.0160.8560.019

2.4 兩組神經(jīng)電生理比較 治療前，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV和MNCV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV和MNCV高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

組別例數(shù)時(shí)間 正中神經(jīng) SNCVMNCV 腓總神經(jīng) SNCVMNCV觀察組57治療前36.59±1.5243.68±2.1134.28±1.3737.92±1.44治療后48.62±2.141)55.67±3.241)45.43±2.191)48.78±2.361)t值-34.601-23.412-32.588-29.657P 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組57治療前36.74±1.4343.75±2.3234.46±1.3537.85±1.53治療后43.78±1.6549.71±2.3938.79±1.5443.74±1.69t值-24.343-13.509-15.963-19.506P 0.000 0.000 0.000 0.000

與對(duì)照組治療后比較，1)P<0.05

3 討 論

DPN在臨床中較常見(jiàn)，相較于糖尿病其他并發(fā)癥，其發(fā)生率明顯較高，且癥狀出現(xiàn)早，累及周?chē)椭袠猩窠?jīng)，尤其是感覺(jué)神經(jīng)，對(duì)病人生活質(zhì)量影響較大[7]。該病發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，多認(rèn)為與蛋白質(zhì)代謝、遺傳、自身免疫功能及神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少等因素有關(guān)[8]。目前普遍認(rèn)為高血糖是重要病理基礎(chǔ)，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，刺激多元醇代謝途徑并使其產(chǎn)生亢奮，激活醛糖還原酶，并將體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，從而提高細(xì)胞內(nèi)滲透壓，導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，進(jìn)而損傷細(xì)胞，最終誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性[9]。有研究證實(shí)，氧化應(yīng)激與DPN發(fā)生相關(guān)，通過(guò)損傷微血管影響神經(jīng)循環(huán)，并減少神經(jīng)血流灌注，導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血[10]。氧化應(yīng)激在高血糖機(jī)體內(nèi)反應(yīng)增強(qiáng)，引起氧化機(jī)制失衡，造成神經(jīng)組織毒性反應(yīng)，促使神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，引起管腔狹窄，加之糖尿病病人血液黏度高，易發(fā)生血流障礙，從而引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)病變[11]。

MDA和SOD是常見(jiàn)的應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，前者是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)物，具有細(xì)胞毒性，可有效反映機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化水平[12]。后者可清除活性氧自由基，可反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力。因而合理調(diào)節(jié)MDA、SOD水平對(duì)抑制DPN病人應(yīng)激反應(yīng)具有重要意義。

目前胰激肽原酶和西洛他唑均是臨床治療DPN的常用藥物，前者能有效激活胰激肽原酶-激肽系統(tǒng)，促使激肽水平升高，通過(guò)激活纖溶酶原，促進(jìn)前列腺素合成，從而降低血液黏稠度，抑制血小板聚集和血栓形成[13]。該藥可直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)[14]。西洛他唑?qū)儆诹姿岫ッ敢种苿梢种蒲芷交?nèi)磷酸二酯酶活性，并提高環(huán)磷腺苷水平，抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管平滑肌細(xì)胞，促使周?chē)窠?jīng)微循環(huán)灌注量增加，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀況，防止血管阻塞，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[15]。此外其能清除機(jī)體內(nèi)氧自由基，改善血管內(nèi)皮功能，其半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h，通過(guò)持續(xù)作用于機(jī)體從而改善臨床癥狀[16]。兩種藥物聯(lián)合可提高治療效果，但不能有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。α-硫辛酸屬于強(qiáng)抗氧化劑，進(jìn)入機(jī)體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為二氫硫辛酸，清除活性氧和自由基，并可促使谷胱甘肽、維生素等再生，從而維持機(jī)體抗氧化水平，進(jìn)而減輕脂質(zhì)過(guò)氧化[17]。其可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而恢復(fù)神經(jīng)病變，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[18]。

有研究表明，在胰激肽原酶聯(lián)合西洛他唑基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸可改善神經(jīng)病變癥狀[19]。本研究結(jié)果顯示：觀察組感覺(jué)異常、疼痛、麻木、灼熱感評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果相似，提示胰激肽原酶聯(lián)合西洛他唑與α-硫辛酸治療可有效改善病人神經(jīng)病變癥狀，分析原因是三者聯(lián)合使用可降低血液黏稠度，抑制血栓形成，增加神經(jīng)微循環(huán)灌注血流量，并改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀況，從而改善臨床癥狀。有研究表明，采用α-硫辛酸可有效抑制DPN病人氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示：觀察組MDA、SOD水平優(yōu)于對(duì)照組，提示三者聯(lián)合使用可有效改善MDA、SOD水平，與上述研究結(jié)果相似，提示三者聯(lián)合使用能改善病人氧化應(yīng)激水平。

分析原因是西洛他唑與α-硫辛酸均能有效清除機(jī)體內(nèi)活性氧自由基，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而改善氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究進(jìn)一步檢測(cè)神經(jīng)電生理情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV和MNCV優(yōu)于對(duì)照組，提示三者聯(lián)合使用可有效改善神經(jīng)電生理狀況。分析原因是α-硫辛酸、西洛他唑、胰激肽原酶聯(lián)用可改善神經(jīng)微循環(huán)，保證神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)供給，清除機(jī)體氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改善神經(jīng)病變癥狀，從而提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，提示三者聯(lián)合使用可提高臨床治療效果。

綜上所述，在胰激肽原酶聯(lián)合西洛他唑基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸治療DPN，可有效病人改善神經(jīng)病變癥狀，血清MDA、SOD水平，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度和臨床療效。但由于本研究未觀察遠(yuǎn)期療效，存在一定局限性，有待今后進(jìn)行深入探討和研究。