阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)稱為老年癡呆，是臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病較隱匿，多表現(xiàn)為漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙、記憶障礙、語言障礙及人格改變等神經(jīng)精神癥狀，病程長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，嚴(yán)重影響病人職業(yè)、社交及生活功能[1-2]。AD發(fā)病機制較復(fù)雜，各領(lǐng)域研究雖均取得一定進(jìn)展，但具體發(fā)病機制尚未完全明確。現(xiàn)階段，臨床尚無可阻止或逆轉(zhuǎn)AD病情進(jìn)展的理想藥物及治療方案，多以早期對癥、支持治療等綜合方案為主，可一定程度延緩認(rèn)知功能衰退，改善病人職業(yè)、社交及生活功能[3]?？ò屠锳D治療的常用藥物，系丁酰膽堿酯酶與乙酰膽堿酯酶雙重抑制劑，具有高選擇性，對病人認(rèn)知功能、精神行為癥狀、日常生活均有明顯改善作用[4]。近年來，隨著中醫(yī)藥在臨床中的廣泛應(yīng)用，其在AD治療中已有一定的應(yīng)用基礎(chǔ)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD病理機制為氣血虧虛、腦絡(luò)痹阻，治療以活血通絡(luò)、升陽益氣為主。天芪益智顆粒由紅景天、紅芪制成，具有通絡(luò)活血、升陽益氣之功效[5]。本研究探討天芪益智顆粒聯(lián)合卡巴拉汀對阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月—2017年8月我院收治的AD病人86例，均符合第7版《精神病學(xué)》中AD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并滿足下列納入標(biāo)準(zhǔn)：頭顱MRI/CT檢查支持AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥65歲；簡易智力狀態(tài)量表(MMSE)評分[7]10～26分；蒙特利爾認(rèn)知功能量表(MoCA)評分[8]10～26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有腦出血、腦血栓等腦部器質(zhì)性病變；診斷為血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆等非AD癡呆亞型；納入研究前3個月內(nèi)接受過天芪益智顆粒、卡巴拉汀治療；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬锾燔我嬷穷w粒、卡巴拉汀存在使用禁忌證；伴有肝、心、腎功能損害；無法遵循醫(yī)囑用藥。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會審核同意，所有病人及家屬均自愿簽署知情同意書。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人采用隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組，各43例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 兩組均予以常規(guī)藥物治療，包括尼莫地平(拜耳醫(yī)藥保健股份公司，國藥準(zhǔn)字：H20003010)每次40 mg，每日3次口服；吡拉西坦片(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021967)每次800 mg，每日3次口服。試驗組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上予以天芪益智顆粒+卡巴拉汀治療，天芪益智顆粒(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，國藥準(zhǔn)字Z20140913)，每次2袋，每日3次口服；卡巴拉汀(Novartis Farmaceutica S.A.，批準(zhǔn)文號H20080158)起始劑量每次1.5 mg，每日2次口服，若治療過程中出現(xiàn)體重下降、惡心嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)，進(jìn)入劑量維持期；若病人耐受性良好，未出現(xiàn)不適，則每2周增加每日3 mg，直至每日12 mg后維持劑量，每日2次口服。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.2.2 檢測方法 所有病人在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，留取血清，貯存于-80 ℃環(huán)境下待檢。以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司；以放射免疫法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)水平，試劑盒購自北京北方科技有限公司。嚴(yán)格遵循試劑盒操作說明書進(jìn)行操作。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)MMSE、MoCA評分變化計算療效指數(shù)，并據(jù)此制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：療效指數(shù)>20%；有效：療效指數(shù)12%～20%；無效：療效指數(shù)<12%。療效指數(shù)=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%[9]。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后以MMSE、MoCA、日常生活活動能力量表(ADL)評估兩組智力狀態(tài)、認(rèn)知功能及日常生活能力，分值越高，提示智力狀態(tài)、認(rèn)知功能及日常生活能力恢復(fù)越好[10]。治療前后測定并比較血清GFAP、VEGF水平。治療前后測定并比較血清炎性因子TNF-α、IL-1水平。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、困倦乏力、食欲減退、腹瀉。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組總有效率為90.70%高于對照組的74.42%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組臨床總有效率比較，χ2=3.957，P=0.047

2.2 兩組MMSE、MoCA和ADL評分比較 治療后，試驗組MMSE、MoCA、ADL評分均高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù) MMSE 治療前治療后 MoCA 治療前治療后 ADL 治療前治療后試驗組4317.69±4.0223.26±4.4516.82±4.2124.12±3.9844.26±5.2163.94±6.21對照組4317.93±4.1020.98±4.2116.74±4.1620.54±5.1344.14±4.9859.14±5.89t值-0.2742.4410.0893.6160.1093.678P 0.7850.0170.9300.0010.9130.000

2.3 兩組血清GFAP、VEGF水平比較 治療后，試驗組血清GFAP水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

組別例數(shù) GFAP(μg/L) 治療前治療后 VEGF(ng/L) 治療前治療后試驗組433.36±0.851.98±0.32152.36±28.15198.16±35.20對照組433.41±0.922.60±0.48150.47±29.27175.41±30.26t值-0.262-7.0480.3053.214P 0.794 0.0000.7610.002

2.4 兩組血清TNF-α、IL-1水平比較 治療后，試驗組血清TNF-α、IL-1水平低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數(shù) IL-1(μg/L) 治療前治療后 TNF-α(pg/L) 治療前治療后試驗組430.64±0.100.45±0.0668.42±5.1050.41±6.32對照組430.65±0.090.53±0.0768.69±5.4756.98±5.12t值-0.487-5.690-0.237-5.297P 0.627 0.000 0.813 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗組不良反應(yīng)總發(fā)生率為25.58%，與對照組的18.60%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，χ2=0.608，P=0.436

3 討 論

AD是一種由多種病因?qū)е碌臐u進(jìn)性、神經(jīng)變性疾病，為老年癡呆的常見類型，根據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，該病占老年癡呆60%左右，且近年來，由于人口老齡化影響，發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重威脅病人生活質(zhì)量[11-12]。因此，積極采取有效措施治療AD對改善病人生活質(zhì)量尤為關(guān)鍵。

AD發(fā)病機制較復(fù)雜，單一藥物治療存在一定缺陷，將不同機制、不同環(huán)節(jié)作為疾病治療的目標(biāo)，理論上聯(lián)合用藥獲益多于單一用藥[13]。本研究對AD病人采用卡巴拉汀聯(lián)合天芪益智顆粒治療，結(jié)果顯示，治療后，試驗組MMSE、MoCA、ADL評分高于對照組，且治療效果優(yōu)于對照組，說明采用卡巴拉汀聯(lián)合天芪益智顆粒治療AD，可顯著改善病人智力狀態(tài)、認(rèn)知功能及日常生活能力，提高治療效果?？ò屠槟憠A酯酶抑制劑，屬于不可逆性抑制乙酰膽堿酯酶，同時可明顯抑制丁酰膽堿酯酶，屬于雙重氨基甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，競爭性地與膽堿酯酶結(jié)合，加速膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)大腦膽堿能神經(jīng)恢復(fù)，改善AD病人膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，從而達(dá)到治療疾病的目的[14-15]。

天芪益智顆粒屬于中醫(yī)藥制劑，目前中藥治療AD已有一定應(yīng)用基礎(chǔ)，用于該病治療的中藥有10余種，尤其在改善學(xué)習(xí)記憶能力、認(rèn)知功能、腦組織能量代謝方面效果顯著。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD屬“健忘”“呆病”“癲疾”“虛勞”等范疇，主要表現(xiàn)為傻、呆、愚、笨等癥狀，屬本虛標(biāo)實之證，是因腎精衰退，氣血虧虛，血行受阻，瘀血滯留腦竅，毒損腦絡(luò)所致，針對這一病機，臨床治療多采用活血通絡(luò)、升陽益氣法治療AD。天芪益智顆粒具有益氣活血、升陽補氣、通絡(luò)化瘀之功效，該藥由紅景天、紅芪配伍制成，其中紅景天為臣藥，具有活血通絡(luò)之功效；紅芪為君藥，具有升陽補氣之功效，二者配伍應(yīng)用，共奏益氣活血、升陽補氣、通絡(luò)化瘀之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，紅景天可明顯改善腦能量代謝，抑制細(xì)胞凋亡，改善腦組織氧化應(yīng)激；紅芪可抗氧化應(yīng)激，二者針對AD具有獨特療效[16-17]?？ò屠÷?lián)合天芪益智顆粒針對AD不同機制、不同環(huán)節(jié)，可最大限度使病人獲益。

GFAP為星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性生化標(biāo)志物，可營養(yǎng)神經(jīng)元，AD發(fā)病后，病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，血清GFAP含量增加，旨在修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能損傷。有研究指出，血清GFAP水平與神經(jīng)細(xì)胞受損程度有關(guān)，隨著神經(jīng)細(xì)胞受損越嚴(yán)重，GFAP水平越高[18]。本研究結(jié)果可見，試驗組治療后血清GFAP水平低于對照組，提示采用卡巴拉汀聯(lián)合天芪益智顆粒治療AD可促進(jìn)病人神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，降低血清GFAP水平。VEGF是一種促血管生成因子，可明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖、生長及側(cè)支循環(huán)建立。蔡志友等[19]研究表明，血管性因素為AD病理發(fā)病機制，AD發(fā)病后，血清VEGF水平為(156.65±30.12)ng/L明顯低于健康人的[(208.72±32.16)ng/L]。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療后血清VEGF水平明顯高于對照組，提示卡巴拉汀聯(lián)合天芪益智顆粒治療可有效逆轉(zhuǎn)AD病情，從而增加血清VEGF水平。AD病人發(fā)病后，大腦彌漫性萎縮，腦組織長期慢性缺氧缺血，產(chǎn)生大量IL-1、TNF-α等炎性因子，磷酸化P38MAPK，激活下游多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，引起TNF-α過表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時P38MAPK磷酸化后進(jìn)一步活化IL-1、TNF-α等炎性因子，對神經(jīng)元造成直接損傷，炎性因子可激活P38MAPK通路，形成炎癥正反饋途徑，引起突觸大量減少，神經(jīng)元缺損，加速海馬神經(jīng)元凋亡，造成病人記憶、認(rèn)知功能障礙[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組血清TNF-α、IL-1水平均低于對照組，提示卡巴拉汀聯(lián)合天芪益智顆粒治療AD，可促進(jìn)病人神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，改善腦組織缺氧缺血狀態(tài)，從而有效降低血清TNF-α、IL-1水平。兩組不良反應(yīng)率均較低，提示卡巴拉汀、天芪益智顆粒聯(lián)合應(yīng)用，未增加AD病人不良反應(yīng)。

綜上所述，采用卡巴拉汀聯(lián)合天芪益智顆粒治療AD，可顯著改善病人認(rèn)知功能、智能狀態(tài)，有效調(diào)節(jié)血清GFAP、TNF-α、IL-1、VEGF水平，明顯提高日常生活能力，效果較顯著，且安全性較高。由于本研究樣本量有限，未進(jìn)行長期隨訪研究，確切機制仍需臨床進(jìn)一步研究證實。